白色晶體。
[0044] 該晶體的結(jié)構(gòu)單元示意圖如圖1所示，粉末XRD圖如圖2所示，TG圖如圖3所示， IR圖如圖4所示，iH-NMR如圖5所示（*代表溶劑的特征峰）。
[0045] 實(shí)施例2
[0046] 取lOg沃替西汀加入350mL乙腈中，加熱攪拌使其完全溶解，攪拌下再向容器中通 入氯化氫氣體至不再增重，室溫下抽濾固體物，用10mL乙腈洗滌并干燥至恒重，得沃替西 汀半鹽酸鹽白色粉末9. 8g，該固體的粉末衍射與式（I)沃替西汀半鹽酸鹽一致。
[0047] 匪R(d6-DMS0,Sppm) :7. 33(d，1H)，7. 24(s，1H)，7. 07-7. 14(m，3H)，6. 87-7. 01 ( m，1H)，6. 40 (d，1H)，3. 04 (s，8H)，2. 32 (s，3H)，2. 24 (s，3H)。
[0048] 實(shí)施例3
[0049] 取lOg沃替西汀加入250mL甲醇中，攪拌使其完全溶解，攪拌下再向容器中通入氯 化氫氣體至不再增重，室溫下抽濾固體物，用10mL甲醇洗滌并干燥至恒重，得沃替西汀半 鹽酸鹽白色粉末9. 3g，該固體的粉末衍射和熱重分析與式（I)沃替西汀半鹽酸鹽一致。
[0050] 實(shí)施例4
[0051] 稀鹽酸乙醇溶液的配制：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)38%濃鹽酸10mL，用乙醇稀釋成100mL，稱之 為稀鹽酸乙醇溶液。
[0052] 取10g沃替西汀加入300mL乙酸乙酯中，加熱使其完全溶解，攪拌下再向其中滴 加13mL稀鹽酸乙醇溶液，析出沃替西汀半鹽酸鹽白色粉末，攪拌40分鐘后抽濾固體物，用 10mL乙酸乙酯洗滌并干燥，得沃替西汀半鹽酸鹽白色粉末8. 4g。該固體的紅外光譜圖與式 (I)沃替西汀半鹽酸鹽一致。
[0053] 元素分析（沃替西汀半鹽酸鹽的分子量按照316.7計(jì)算）：(：1 :5.58(計(jì)算值： 5. 61) 〇
[0054] 實(shí)施例5
[0055] 取10g沃替西汀加入450mL乙醚中，攪拌使其完全溶解，攪拌下再向其中滴加10mL 稀鹽酸乙醇溶液，析出沃替西汀半鹽酸鹽白色粉末，攪拌30分鐘后抽濾固體物，用20mL乙 醚洗滌抽干，得沃替西汀半鹽酸鹽白色粉末7. 4g。該固體的粉末衍射和熱重分析與式（I) 沃替西汀半鹽酸鹽一致。
[0056] 實(shí)施例6
[0057] 取10g沃替西汀加入450mL乙醚中，攪拌使其完全溶解，攪拌下再向容器中通入氯 化氫氣體至不再增重，室溫下抽濾固體物，用20mL乙醚洗滌并干燥至恒重，得沃替西汀半 鹽酸鹽白色粉末10. 2g，該固體的粉末衍射和紅外光譜與式（I)沃替西汀半鹽酸鹽一致。
[0058] 實(shí)施例7
[0059] 穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0060] 取實(shí)施例3的沃替西汀半鹽酸鹽晶體，分別取適量于編號(hào)為1、2和3的平面皿中， 分別置于下述條件（存貯條件1:4500±50011光照；存貯條件2:60°(：高溫；存儲(chǔ)條件3 :相 對(duì)濕度92. 5高濕）進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。測(cè)試結(jié)果如表1所示。
[0061] 表1沃替西汀半鹽酸鹽穩(wěn)定性考察
[0062]
[0063] 與實(shí)驗(yàn)開始的樣品相比，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，沃替西汀半鹽酸鹽的含量和最大單雜 含量沒(méi)有發(fā)生變化，沃替西汀半鹽酸鹽未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化，證明本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽 是相當(dāng)穩(wěn)定的，適合長(zhǎng)期存儲(chǔ)。粉末XRD分析表明，沃替西汀半鹽酸鹽晶型穩(wěn)定好，未發(fā)生 晶型轉(zhuǎn)化。
[0064] 實(shí)施例8
[0065] 沃替西汀半鹽酸鹽片（含沃替西汀10mg)的處方：
[0066]
[0067] 沃替西汀半鹽酸鹽片的溶出度的測(cè)定：取片劑6片，按照溶出度測(cè)定法[中國(guó)藥 典2010年版二部附錄XC第二法]進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定介質(zhì)：pH7. 0磷酸緩沖溶液；漿法；轉(zhuǎn)速 50rpm，依法操作。分別于5、10、15、20、30、40、60min取樣，采用高效液相色譜方法測(cè)定，結(jié) 果見(jiàn)表2。
[0068] 表2沃替西汀半鹽酸鹽片的溶出度測(cè)定（n= 6)
[0069]
[0070] 結(jié)果說(shuō)明：沃替西汀半鹽酸鹽片經(jīng)15min溶出度超過(guò)80%，在60min內(nèi)完全溶出。 與沃替西汀氫溴酸鹽片相比，含有本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽為原料的制劑在10分鐘時(shí)累 積溶出度為62. 6%，是以沃替西汀氫溴酸鹽為原料的制劑的累積溶出度的73%，在40分鐘 時(shí)兩者基本一致，說(shuō)明本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽為原料的制劑可以避免突釋現(xiàn)象，又能 保持很好的藥物濃度，適合于藥劑的開發(fā)與制造。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種沃替西汀半鹽酸鹽，其特征在于，其化學(xué)式如I所示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其特征在于，其晶體的空間群為單斜晶 *4**a= 2a922±0,2A，b= 7.730±a2A，c=10.594±0.2A,a=9〇°，e= 92. 63±0. 2。，y= 90。。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其特征在于，使用Cu-ka輻射，在以 2 9 角度表示的粉末XRD圖譜中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、 14. 9±0. 2°處有衍射峰；更進(jìn)一步地，使用Cu-ka輻射，在以2 0角度表示的粉末XRD圖 譜中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.7±0.2°、 17.4±0.2 °、19.1±0.2 °、21.8±0.2 °、23.0±0.2 °、24.4±0.2 °、25.2±0.2 °、 29. 3±0. 2°、31.3±0. 2° 處有衍射峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其特征在于，其晶體的結(jié)構(gòu)單元 中，兩個(gè)沃替西汀分子的N原子共享一個(gè)氫離子，形成N* *N結(jié)構(gòu)，兩個(gè)沃替西 汀分子N原子上的氫原子與一個(gè)C1離子形成兩個(gè)N-H* ? *C1氫鍵，通過(guò)兩種模式交替 排布，沃替西汀半鹽酸鹽形成了一維鏈狀結(jié)構(gòu)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其特征在于，其晶體在 214±2°C開始分解；其KBr壓片測(cè)定的紅外光譜如圖4所示。6. 權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述沃替西汀半鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟： (1) 將沃替西汀在有機(jī)溶劑中溶解，形成均相溶液； (2) 將氯化氫氣體通入或者將稀鹽酸溶液滴加到上述溶液中，攪拌，析晶，得到沃替西 汀半鹽酸鹽晶體；所述稀鹽酸溶液是將濃鹽酸用醇類或者腈類稀釋。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟⑴中所述有機(jī)溶劑與沃替西汀 的體積質(zhì)量比為（5-50) :1，所述有機(jī)溶劑為C1-C4的低碳醇、乙醚、乙酸乙酯或乙腈。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟⑴中所述有機(jī)溶劑與沃替西汀 的體積質(zhì)量比為（20-40) : 1 ;步驟（2)所述稀釋的倍數(shù)為5-20倍。9. 根據(jù)權(quán)利要求6或7或8所述的制備方法，其特征在于，通入氯化氫氣體的量至液體 不再增重為止；所述稀鹽酸和沃替西汀的摩爾比為（0. 3~0. 5) : 1。10. -種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的沃替西汀半鹽酸 鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種沃替西汀半鹽酸鹽及其制備方法和藥物組合物，沃替西汀半鹽酸鹽如I所示，該鹽空間群為單斜晶系，兩個(gè)沃替西汀分子共享一個(gè)質(zhì)子，并通過(guò)N-H···Cl-氫鍵與沃替西汀結(jié)合在一起構(gòu)成基本結(jié)構(gòu)單元。本發(fā)明所提供的沃替西汀半鹽酸晶型穩(wěn)定，結(jié)晶度高；制備方法操作簡(jiǎn)單，晶體中不含有溶劑。
【IPC分類】A61P25/24, A61P25/22, C07D295/096, A61K31/495
【公開號(hào)】CN105111167
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510477480
【發(fā)明人】張雷, 何賽飛, 張碩, 李晶, 關(guān)溯
【申請(qǐng)人】華南理工大學(xué)
【公開日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年8月6日