富馬酸盧帕他定的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域,具體涉及抗過敏藥物-富馬酸盧帕他定的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸盧帕他定(Rupatadinefumaratel),化學(xué)名為 8-氯-6, 11-二 氫-ll-[l-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5,6]環(huán)庚烷并[l,2-b] 吡啶富馬酸鹽,是西班牙Uriach制藥公司研制的,具抗組胺和抗血小板活化因子(PAF)雙 重作用的抗過敏藥物,適應(yīng)證為季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎。富馬酸盧帕他定的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式如下:
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[0004] 以地氯雷他定為原料,盧帕他定的制備主要有兩種路線:
[0005] 路線一 :3, 5-二甲基吡啶經(jīng)NBS溴代得到3-溴甲基-5-甲基吡啶,再與地氯雷他 定進行反應(yīng)得盧帕他定。
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[0007]路線一
[0008] 路線二:以5-甲基煙酸與地氯雷他定在等當(dāng)量的N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 和1-羥基苯并三唑(H0BT)作用下反應(yīng)得到盧帕他定酰胺,再對生成的酰胺還原制備盧帕 他定。
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[0010] 路線二
[0011] 上述兩種方法進行比較,路線一溴代步驟收率較低,副反應(yīng)復(fù)雜,導(dǎo)致總收率不足 40%,此外還需要通過柱層析才能分離得到純度合格產(chǎn)品,因此選用路線二。
[0012] 對于路線二,通過酰胺還原來制備富馬酸盧帕他定是該路線的關(guān)鍵步驟,對于此 步驟,有關(guān)文獻及專利報道的制備工藝有以下幾種:
[0013] 專利ES2087818公開了先用P0C13處理,然后用硼氫化鈉作為還原劑還原酰胺的 方法。該方法得到的產(chǎn)品收率較低,蒸餾過程對設(shè)備要求較高。
[0014] 專利US5407941公開了在四氫呋喃溶液中,用氫化鋁鋰作為還原劑進行還原的方 法,但氫化鋁鋰試劑比較昂貴,且操作設(shè)備要求較高。
[0015] 專利CN200510070952. 1公開了用雙氫鋁酸鈉(Red-Al)為原料還原酰胺制備盧帕 他定的方法,但該反應(yīng)中存在反應(yīng)時間長,且雙氫鋁酸鈉(Red-Al)試劑較為昂貴。
[0016] 專利CN200810005209. 1公開了用酰氧基堿金屬硼氫化物為原料進行還原反應(yīng)來 制備盧帕他定,但酸水消耗量大,反應(yīng)耗時較長,生產(chǎn)成本較高。
[0017] 為解決上述通過相應(yīng)酰胺還原來制備盧帕他定的制備工藝中存在的各種不足,本 發(fā)明旨在提供一種操作簡便,試劑用量減少,產(chǎn)品收率較高的盧帕他定及富馬酸盧帕他定 的制備工藝。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0018] 本發(fā)明提供了一種富馬酸盧帕他定的制備工藝,包括以下步驟:1)采用硼烷試劑 將(4_(8_氯-5H-苯并[5,6]環(huán)庚基[l,2-b]吡啶-11(6H)_烯基)哌啶-1-烷基)(5-甲 基吡啶-3-烷基)甲酮(即:結(jié)構(gòu)式如1所示的酰胺化合物)進行還原得到盧帕他定(結(jié) 構(gòu)式如2所示);
[0019]
[0020] 2)將步驟1)制得的盧帕他定2與富馬酸成鹽,得到富馬酸盧帕他定。
[0021] 上述富馬酸盧帕他定的制備工藝的步驟1),優(yōu)選的實施方式是,其中,所述硼烷試 劑為硼烷絡(luò)合物。優(yōu)選的實施方式是,其中,所述硼烷絡(luò)合物為硼烷四氫呋喃溶液。
[0022] 對于上述還原所述酰胺化合物1的步驟1),將所述酰胺化合物1直接溶于硼烷絡(luò) 合物中進行反應(yīng)??刹捎帽由V來判斷反應(yīng)是否完全。
[0023] -種優(yōu)選的實施方式是,其中,所述硼烷絡(luò)合物是1當(dāng)量濃度。
[0024] 富馬酸盧帕他定的制備工藝的步驟1),優(yōu)選的實施方式是,其中,所述酰胺化合物 1與硼烷絡(luò)合物的摩爾比為1:1~1:6 ;更優(yōu)選是,所述酰胺化合物1與硼烷絡(luò)合物的摩爾 比為1:4。
[0025] 上述富馬酸盧帕他定的制備工藝的步驟1),另外一種優(yōu)選的實施方式是,其中,所 述硼烷試劑還可以通過金屬硼氫化物MBH4(M=鋰、鈉、鉀)與三氟化硼反應(yīng)制得;其中,金 屬硼氫化物優(yōu)選自硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀;更優(yōu)選為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
[0026] 金屬硼氫化物與三氟化硼生成硼烷的反應(yīng)方程式如下:
[0027] 3MBH4+4BF3- 2B2H6+3NaBF4(M=Li、Na、K)
[0028] 市售的三氟化硼試劑通常為三氟化硼的乙醚溶液。
[0029]對于上述還原酰胺化合物1的步驟1),優(yōu)選的操作方式是:將金屬硼氫化物溶于 四氫呋喃中,再將所述酰胺化合物1溶于得到的混合液中,逐步滴加三氟化硼乙醚溶液,采 用薄層色譜來判斷反應(yīng)是否完全。
[0030] 所述酰胺化合物1與金屬硼氫化物的摩爾比為1:1-1 :10,優(yōu)選1:5。金屬硼氫化 物優(yōu)選為硼氫化鈉。而三氟化硼的量及反應(yīng)時間是通過薄層色譜分析反應(yīng)液中所述酰胺化 合物1的轉(zhuǎn)化情況來控制。
[0031]對于上述富馬酸盧帕他定的制備工藝的步驟2),是步驟1)的反應(yīng)結(jié)束后,將得到 的盧帕他定使用富馬酸成鹽得到。
[0032]對于上述富馬酸盧帕他定的制備工藝的步驟2),一種優(yōu)選的操作方式是:步驟1) 的反應(yīng)結(jié)束后,滴加鹽酸(優(yōu)選為9 %的鹽酸),將所得反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去,得到的固體用 乙酸乙酯和水溶液溶解加熱回流(加熱回流的溫度優(yōu)選為l〇〇°C);用氫氧化鈉調(diào)節(jié)其PH 值為8-9 (優(yōu)選地,調(diào)節(jié)PH值為8. 5),靜置分層取有機層,加入無水硫酸鎂,活性炭及硅膠進 行攪拌,過濾取濾液,減壓濃縮得盧帕他定泡沫狀固體。將得到的盧帕他定用甲醇溶解,加 入富馬酸,加熱反應(yīng),得到富馬酸盧帕他定。
[0033] 本發(fā)明工藝制得的富馬酸盧帕他定產(chǎn)物收率高達73-78%,且該產(chǎn)品的HPLC純度 也高達98%以上,是一種高收率且產(chǎn)品高純度的適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。
[0034] 本發(fā)明的積極進步效果在于:操作簡便,試劑的用量減少,同時較現(xiàn)有技術(shù),產(chǎn) 物收率也提高了。該方法較專利CN200810005209. 1相比,酸水試劑用量明顯減少,約為 原來的三分之一,使生產(chǎn)成本降低,反應(yīng)時間縮短。與文獻專利CN200810005209. 1及 CN200510070952. 1相比,收率增高。
【具體實施方式】
[0035] 通過以下實施例進一步說明本發(fā)明,以下實施例僅用于更具體地說明本發(fā)明優(yōu)選 的實施方案,不用于對本發(fā)明的技術(shù)方案進行限定。上述本發(fā)明的方案均為可實現(xiàn)本發(fā)明 目的之技術(shù)方案。以下實施例所采用溫度和試劑,均可以用上述相應(yīng)溫度和試劑替代以實 現(xiàn)本發(fā)明之目的。
[0036]實例一:
[0037] 以盧帕他定酰胺(即所述酰胺化合物1)、硼烷四氫呋喃絡(luò)合物為例:在1000ml三 頸瓶中加入43g(0.lmol)盧