帕他定酰胺，400ml硼烷四氫呋喃絡(luò)合物（lmol/L)，再加300ml 的四氫呋喃，冷卻攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。緩慢升溫?cái)嚢柽^夜，過夜后將溶液降溫至零下，開始滴 加9%HC1，滴畢，濃縮至將四氫呋喃蒸干，加入等體積水，升溫至100°C攪拌2小時(shí)后，關(guān)閉 加熱，攪拌過夜，次日，向溶液中加入800ml乙酸乙酯，攪拌降溫，用20 %的NaOH調(diào)節(jié)溶液 的PH至8-9,調(diào)節(jié)后，靜置分層，水層用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯層用水洗，合并有機(jī)層，向有 機(jī)層中加入適量的活性炭、硅膠和無水硫酸鎂，攪拌反應(yīng)，過濾，得濾液，濃縮得游離堿，用 180ml甲醇將游離堿溶解，加入8. 2g富馬酸，升溫至40°C，有白色固體析出，此為富馬酸盧 帕他定，產(chǎn)品收率為78. 3%。HPLC純度為98. 9%，熾灼殘?jiān)鼮?. 12%，干燥失重為0. 2%。
[0038]實(shí)例二：
[0039] 以盧帕他定酰胺、硼烷四氫呋喃絡(luò)合物為例：在250ml三頸瓶中加入 4. 3g(0.Olmol)盧帕他定酰胺，40ml硼烷四氫呋喃絡(luò)合物（lmol/L)，再加30ml的四氫呋喃， 冷卻攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。緩慢升溫?cái)嚢柽^夜，過夜后將溶液降溫至零下，開始滴加9%HC1，滴 畢，濃縮至將四氫呋喃蒸干，加入等體積水，升溫至l〇〇°C攪拌2小時(shí)后，關(guān)閉加熱，攪拌過 夜，次日，向溶液中加入80ml乙酸乙酯，攪拌降溫，用20%的NaOH調(diào)節(jié)溶液的PH至8-9,調(diào) 節(jié)后，靜置分層，水層用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯層用水洗，合并有機(jī)層，向有機(jī)層中加入適量 的活性炭、硅膠和無水硫酸鎂，攪拌反應(yīng)，過濾，得濾液，濃縮得游離堿，用20ml甲醇將游離 堿溶解，加入〇. 5g富馬酸，升溫至40 °C，有白色固體析出，此為富馬酸盧帕他定，產(chǎn)品收率 為76 %。HPLC純度為98. 7 %，熾灼殘?jiān)鼮?. 08 %，干燥失重為0. 3 %。
[0040] 實(shí)例三：
[0041] 以盧帕他定酰胺、硼氫化鈉與三氟化硼為例：在2000ml三頸瓶中加入 43g(0.lmol)盧帕他定酰胺，18. 9g(0. 5mol)的硼氫化鈉，再加入560ml的四氫咲喃，冷卻攪 拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。另取98ml的三氟化硼乙醚溶液（46. 5%BF3)，10min中內(nèi)滴加到上述三頸 瓶中，滴畢，緩慢升至室溫，攪拌過夜，過夜后將溶液降溫至零下，開始滴加9%HC1，滴畢， 濃縮至將四氫呋喃蒸干，加入等體積水，升溫至100°C攪拌2小時(shí)后，關(guān)閉加熱，攪拌過夜， 次日，向溶液中加入800ml乙酸乙酯，攪拌降溫，用20%的NaOH調(diào)節(jié)溶液的PH至8-9,調(diào)節(jié) 后，靜置分層，水層用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯層用水洗，合并有機(jī)層，向有幾層中加入適量的 活性炭、硅膠和無水硫酸鎂，攪拌反應(yīng)，過濾，得濾液濃縮得游離堿，用140ml甲醇將游離堿 溶解，加入7g富馬酸，升溫至40 °C，有白固體析出，此為富馬酸盧帕他定，產(chǎn)品收率為79 %。 HPLC純度為98. 6 %，熾灼殘?jiān)鼮?. 08 %，干燥失重為0. 3 %。
[0042] 實(shí)例四：
[0043] 以盧帕他定酰胺、硼氫化鈉與三氟化硼為例：在250ml三頸瓶中加入 4.3g(0.01mol)盧帕他定酰胺，1.9g(0.05mol)的硼氫化鈉，再加入60ml的四氫咲喃，冷卻 攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。另取l〇ml三氟化硼乙醚溶液（46. 5 %BF3)，滴加到上述三頸瓶中，滴 畢，緩慢升至室溫，攪拌過夜，過夜后將溶液降溫至零下，開始滴加9%HC1，滴畢，濃縮至將 四氫呋喃蒸干，加入等體積水，升溫至100°C攪拌2小時(shí)后，關(guān)閉加熱，攪拌過夜，次日，向 溶液中加入80ml乙酸乙酯，攪拌降溫，用20 %的NaOH調(diào)節(jié)溶液的PH至8-9，調(diào)節(jié)后，靜置 分層，水層用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯層用水洗，合并有機(jī)層，向有幾層中加入適量的活性炭、 硅膠和無水硫酸鎂，攪拌反應(yīng)，過濾，得濾液濃縮得游離堿，用20ml甲醇將游離堿溶解，加 入〇. 5g富馬酸，升溫至40 °C，有白色固體析出，此為富馬酸盧帕他定，產(chǎn)品收率為78. 2 %。 HPLC純度為98. 2 %，熾灼殘?jiān)鼮?. 18 %，干燥失重為0. 4 %。
[0044]實(shí)例五：以盧帕他定酰胺、硼氫化鉀與三氟化硼為例：在250ml三頸瓶中加入 4.3g(0.01mol)盧帕他定酰胺，2.7g(0.05mol)的硼氫化鉀，再加入65ml的四氫咲喃，冷卻 攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。另取l〇ml的三氟化硼乙醚溶液滴加到上述三頸瓶中，滴畢，緩慢升至室 溫，攪拌過夜，過夜后將溶液降溫至零下，開始滴加9%HC1，滴畢，濃縮至將四氫呋喃蒸干， 加入等體積水，升溫至100°C攪拌2小時(shí)后，關(guān)閉加熱，攪拌過夜，次日，向溶液中加入80ml 乙酸乙酯，攪拌降溫，用20%的NaOH調(diào)節(jié)溶液的PH至8-9,調(diào)節(jié)后，靜置分層，水層用乙酸 乙酯洗，乙酸乙酯層用水洗，合并有機(jī)層，向有幾層中加入適量的活性炭、硅膠和無水硫酸 鎂，攪拌反應(yīng)，過濾，得濾液濃縮得游離堿，用20ml甲醇將游離堿溶解，加入0. 45g富馬酸， 升溫至40 °C，有白色固體析出，此為富馬酸盧帕他定，產(chǎn)品收率為73. 33 %。HPLC純度為 98. 4 %，熾灼殘?jiān)鼮?. 18 %，干燥失重為0. 3 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 富馬酸盧帕他定的制備工藝，包括以下步驟： 1) 將酰胺化合物1用硼烷試劑進(jìn)行還原得到盧帕他定2，2) 將步驟1)制得的盧帕他定2與富馬酸成鹽，得到富馬酸盧帕他定。2. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其中，所述硼烷試劑為硼烷絡(luò)合物。3. 如權(quán)利要求2所述的制備工藝，其中，所述硼烷絡(luò)合物為硼烷四氫呋喃溶液。4. 如權(quán)利要求3所述的制備工藝，其中，所述硼烷四氫呋喃溶液是1當(dāng)量濃度。5. 如權(quán)利要求2-4任意一項(xiàng)所述的制備工藝，其中，所述酰胺化合物1與硼烷試劑的摩 爾比為1:1~1:6 ;優(yōu)選為1:4。6. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其中，所述硼烷試劑是通過三氟化硼乙醚溶液與金 屬硼氫化物反應(yīng)制得。7. 如權(quán)利要求6所述的制備工藝，其中，所述金屬硼氫化物選自硼氫化鋰、硼氫化鈉或 硼氫化鉀。8. 如權(quán)利要求7所述的制備工藝，其中，所述金屬硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。9. 如權(quán)利要求6所述的制備工藝，其中，所述酰胺化合物1與金屬硼氫化物的摩爾比為 1:1-1:10,優(yōu)選為 1:5。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種富馬酸盧帕他定的制備工藝，包括以下步驟：1)將酰胺化合物1用硼烷試劑進(jìn)行還原得到盧帕他定2，2)將步驟1)制得的盧帕他定與富馬酸成鹽，得到富馬酸盧帕他定。本發(fā)明操作簡便，試劑的用量減少，同時(shí)較現(xiàn)有技術(shù)，產(chǎn)物收率也提高了。
【IPC分類】C07D401/14
【公開號(hào)】CN105130956
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510437799
【發(fā)明人】郝文婧, 汪建軍, 崔萬勝
【申請(qǐng)人】上海新亞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年7月23日