作為蛋白激酶抑制劑的苯基脲類化合物及其應(yīng)用
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年4月25日、發(fā)明名稱為"作為蛋白激酶抑制劑的脲類化 合物"的中國(guó)專利申請(qǐng)CN201210122943. 2的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域：
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及一類新的脲類化合物及其制備方法，同時(shí)還 涉及此類化合物作為蛋白激酶抑制劑在治療癌癥中的應(yīng)用。 技術(shù)背景：
[0003] 目前已知，所有真核細(xì)胞中均存在Ras/Raf/Mek/Erk轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Ras/Raf/MEK/ERK 通路細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶（MAPKs)通過(guò)大量細(xì)胞表面受體介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。大部分 刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，包括EGF、TOGF、VEGF和c-KIT，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，即可通過(guò) 受體酪氨酸激酶自體磷酸化的方式首先激活Ras，Ras又進(jìn)一步激活Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo) 通路，將生長(zhǎng)因子的信號(hào)帶入細(xì)胞核，實(shí)現(xiàn)信號(hào)由細(xì)胞外向細(xì)胞核內(nèi)的傳遞，引發(fā)細(xì)胞生物 學(xué)反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等。
[0004] 許多腫瘤細(xì)胞都存在這一通路的上調(diào)，而Raf作為該通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，可 通過(guò)依賴或不依賴Ras的方式發(fā)揮其信號(hào)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。作為Raf?激酶的下游底物，激活 的MEK磷酸化ERK，而ERK通過(guò)作用多種底物以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。一旦該通路發(fā)生過(guò)度激活， 細(xì)胞增殖的加速與細(xì)胞生存期的延長(zhǎng)可導(dǎo)致腫瘤的形成及發(fā)展。
[0005] Raf?作為該通路中的關(guān)鍵激酶，有3個(gè)同工酶，分別為A-Raf、B_Raf與C-Raf，它們 均與細(xì)胞增殖、分化及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。已知在人類腫瘤細(xì)胞中A-Raf和C-Raf 突變非常少見(jiàn)，B-Raf突變則占到7%。B-Raf被激活后的體細(xì)胞突變率在黑色素瘤中高 達(dá)50 %~70%，卵巢癌中達(dá)35 %，甲狀腺癌中達(dá)30%，結(jié)腸癌中達(dá)10 %，因此B-RafV600E 作為治療人類癌癥的靶標(biāo)而日益受到研究者的關(guān)注，是目前抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)之 〇
[0006] 含脲結(jié)構(gòu)的小分子激酶抑制劑從九十年代早期開始就被寄予厚望，用于治療癌癥 和炎癥。而索拉菲尼作為具有脲類結(jié)構(gòu)的第一個(gè)Raf?激酶抑制劑，一方面可阻礙Raf/MEK/ ERK通路所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，腫瘤的 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成，VEGF和TOGF是重要的促血管生成因子，索拉非尼正是 通過(guò)抑制VEGFR (如VEGER-2、VEGER-3)和roGFR(roGFR-0 )酪氨酸激酶的活性，阻斷腫瘤 血管生成，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。具有雙重抗腫瘤作用，因此它被稱之為多激酶抑制劑。
[0007] 臨床前研究顯示，索拉非尼對(duì)人腫瘤的動(dòng)物移植模型有廣泛的抗腫瘤活性，包括 結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，它的抗腫瘤作用與抑制Raf/MEK/ERK通路有關(guān)；在 具有Ras或B-Raf基因突變的腫瘤中也同樣觀察到了索拉非尼的抗腫瘤活性；另外，在人結(jié) 腸癌（HT-29和C〇1〇205)和乳腺癌（MDA-MB-231)動(dòng)物移植模型中，索拉非尼能夠明顯抑制 新生血管的形成。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0008] 本發(fā)明的目的在于提供通式（I)所示作為蛋白激酶抑制劑的脲類化合物、藥用 鹽、水合物和溶劑化物及其對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、前藥或化學(xué)保護(hù)的形式。
[0009]
[0010] 其中：
[0011] m獨(dú)立選自0、1、2、3或4 ;
[0012] L獨(dú)立地選自
[0013] X選自獨(dú)立地選自0或（CH2) n;
[0014] 前述n選自0、1、2、3或4 ;
[0015] Y選自獨(dú)立地選自CH或N;
[0016] S環(huán)獨(dú)立地選自苯環(huán)、吡咯環(huán)；
[0017] 札獨(dú)立地選自氫、鹵素、C:s烷基、鹵代C:s烷基、C1s烷氧基、鹵 代Qs烷氧基、哌嗪甲基、甲基哌嗪甲基、乙基哌嗪甲基或嗎啉甲基；但當(dāng)L選
、時(shí)，&只選氫、鹵素、Cis烷基、鹵代Cis烷基；
[0018] R2獨(dú)立選自氫、（CH2)pR3;
[0019] 前述私獨(dú)立選自C3i。雜芳基、氯代C3i。雜芳基；
[0020] R4獨(dú)立選自氫、鹵素、cis烷基；
[0021] R5獨(dú)立選自（CH2)pR6;
[0022] 前述&獨(dú)立選自Cis烷基、C6 14芳基、C3i。雜芳基；所述的C6 14芳基或C3i。雜芳基 可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素獨(dú)立地取代；
[0023] 前述p獨(dú)立選自0、1、2、3或4 ;
[0024] R7獨(dú)立選自氫、C31。雜環(huán)烷基、0(CH2)pRs、NH(CH2)PR9或C3S炔基，其中所述的C3S 炔基任選進(jìn)一步被Cis烷氧基、雙cis烷氨基取代；
[0025] 肖U述R8選自C: 8烷氧基、C6 14芳基或C3 :。雜環(huán)烷基；所述的C6 14芳基或C3 :。雜環(huán) 烷基任選地進(jìn)一步被Ci8烷基取代；
[0026] 前述R9選自C3i。雜環(huán)烷基，所述的C3i。雜環(huán)烷基任選地進(jìn)一步被Cis烷基取代；
[0027] 所述的p獨(dú)立選自0、1、2、3或4。
[0028] 當(dāng)L選自
：口通式（Ia)所示：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] m獨(dú)立選自0、1、2、3或4;
[0032] 札獨(dú)立地選自氫、鹵素、C:s烷基、鹵代C:s烷基；優(yōu)選地R:為氫、鹵素、C: 5烷基、 鹵代Q5烷基、鹵代C: 5烷氧基；更優(yōu)選地R:為氫、Cl、Br、F、甲基、甲氧基、三氟甲基；
[0033] R2獨(dú)立選自氫、（CH2)PR3;
[0034] 前述R3獨(dú)立選自C3 :。雜芳基、鹵代C3 :。雜芳基；
[0035] 優(yōu)選地R3為C37雜芳基、鹵代C37雜芳基；
[0036] 更優(yōu)選地私為嘧啶基、氯代嘧啶基、吡啶基；
[0037] 前述p獨(dú)立選自0、1、2、3或4。
[0038] 當(dāng)L選自
如通式（Ib)所示：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] m獨(dú)立選自0、1、2、3或4;
[0042] X選自獨(dú)立地選自0或（CH2) n;
[0043] 前述n選自0、1、2、3或4;
[0044] 札獨(dú)立地選自氫、鹵素、C:s烷基、鹵代C:s烷基；優(yōu)選地R:為氫、鹵素、C: 5烷基、 鹵代Q5烷基、鹵代C: 5烷氧基；更優(yōu)選地R:為氫、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、三氟甲基；
[0045] R4獨(dú)立選自氫、鹵素、C:s烷基；優(yōu)選地R4為氫、F、Cl、Br、C: 3烷基；更優(yōu)選地1?4為 氫；
[0046] 1?5獨(dú)立選自（CH2)pR6;
[0047] 前述&獨(dú)立選自Cis烷基、C6 14芳基、C3i。雜芳基；所述的C6 14芳基或C3i。雜芳基 可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素獨(dú)立地取代；
[0048] 優(yōu)選地R6獨(dú)立Ci5烷基、C6i。芳基、C3 7雜芳基，所述的C6i。芳基或C3 7雜芳基任 選進(jìn)一步被鹵素取代；
[0049] 更優(yōu)選地R6獨(dú)立選自甲基、乙基、苯基、吡啶基、氯代苯基、氯代吡啶基。
[0050] 前述p獨(dú)立選自0、1、2、3或4。
[0051] 當(dāng)L選自，
如通式（Ic)所示：
[0052]
[0053] 其中：
[0054] m獨(dú)立選自0、1、2、3或4 ;
[0055] X選自獨(dú)立地選自0或（CH2) n;
[0056] 前述n選自0、1、2、3或4 ;
[0057] Y選自獨(dú)立地選自CH或N;
[0058] S環(huán)獨(dú)立地選自苯環(huán)、吡咯環(huán)；
[0059] R:獨(dú)立地選自氣、鹵素、Ci8烷基、鹵代Ci8烷基、Ci8烷氧基、鹵代Ci8烷氧基、呢嘆 甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基或嗎啉甲基；優(yōu)選地札為氫、鹵素、C: 5烷基、鹵代 Q5烷基、Ci5烷氧基、鹵代Ci5烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基、或嗎 啉甲基；更優(yōu)選地&為氫、Cl、Br、F、Ci3烷基、鹵代Ci3烷基、Ci3烷氧基、鹵代Ci3烷氧基、 哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基或嗎啉甲基；
[0060] R4獨(dú)立選自氫、鹵素、Cis烷基；優(yōu)選地R4為氫、F、Cl、Br、Ci3烷基；更優(yōu)選地1?4為 氫；
[0061] R7獨(dú)立選自氫、C3i。雜環(huán)烷基、0(CH2)PRS、NH(CH2)PR9或C3s炔基，所述的C3 s炔基 任選進(jìn)一步被Cis烷氧基、雙cis烷氨基取代；
[0062] 優(yōu)選地R7為氫、C3s雜環(huán)烷基、0(CH2)PRS、NH(CH2)PR9或C3 5炔基，所述的C3 5炔基 任選進(jìn)一步被Q5烷氧基、雙Ci5烷氨基取代；
[0063] 更優(yōu)選地R7為氫、嗎啉基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、0(CH2)PRS、NH(CH2)PR9、3-甲氧 基丙炔基、3-二甲基氨基丙炔基；
[0064] 肖U述R8選自C: 8烷氧基、C6 14芳基或C3 :。雜環(huán)烷基；所述的C6 14芳基或C3 :。雜環(huán) 烷基任選地進(jìn)一步被Ci8烷基取代；
[0065] 優(yōu)選地Rs選自C: 5烷氧基、C6 :。芳基或C3s雜環(huán)烷基、所述的C6 :。芳基或C3 18雜 環(huán)烷基任選地進(jìn)一步被G3烷基取代；
[0066] 更優(yōu)選地Rs選自甲氧基、哌嗪基、甲基哌嗪基、嗎啉基；
[0067] 前述R9選自C31。雜環(huán)烷基，所述的C31。雜環(huán)烷基任選地進(jìn)一步被C1S烷基取代；
[0068] 優(yōu)選地R9選自C3s雜環(huán)烷基；所述的C3s雜環(huán)烷基任選地進(jìn)一步被Ci5烷基取代；
[0069] 更優(yōu)選地R9選自哌嗪基、甲基哌嗪基、嗎啉基；
[0070] 前述p獨(dú)立選自0、1、2、3或4。
[0071] 本發(fā)明的第二方面涉及包含通式（I)所示的化合物的藥物組合物，其中藥物組合 物優(yōu)選還包含輔料，所述輔料優(yōu)選可藥用的載體、和/或賦形劑，其中所述的賦形劑優(yōu)選稀 釋劑。
[0072] 本發(fā)明還涉及了包含通式（I)化合物及藥物組合物中用于治療或預(yù)防腫瘤的藥 物或作為制備治療或預(yù)防腫瘤的應(yīng)用。
[0073] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示的化合物作為蛋白激酶抑制劑在制備藥物中的用途。 所述的藥物用途可通過(guò)抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，也可通過(guò)抑制VEGF受體而阻斷腫 瘤新生血管的形成，從而達(dá)到治療腫瘤的效果。
[0074] 上述腫瘤優(yōu)選為肝癌、腎癌、乳腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、結(jié)腸 癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、頭頸癌、膀胱癌、急性髓樣白細(xì)胞過(guò)多癥、慢 性髓樣白細(xì)胞過(guò)多癥、腹膜癌、間皮瘤、骨髓增生異常綜合征、胃癌。
[0075] 除非另外說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
[0076] 除非另外說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"C614芳基"指任何從簡(jiǎn)單芳香環(huán)衍生出的官能 團(tuán)或取代基。優(yōu)選C61。芳基，更優(yōu)選C6S芳基，尤其優(yōu)選苯基，合適的實(shí)施例如苯基。所述 芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基或氰基的取代基取代，優(yōu)選被鹵 素取代，合適的實(shí)施例如氟代苯基。
[0077] 除非另外說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"C3i。雜芳基"或"鹵代C3i。雜芳基"表示至少 包含1個(gè)選自N、0和S的雜原子的芳香基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基為C3s雜芳基或鹵代C3 s雜芳 基，更優(yōu)選為C3 7雜芳基或鹵代C3 7雜芳基。所述雜芳基的實(shí)施例包括例如咪唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基及鹵素取代的上述基 團(tuán)。更優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、吡咯基、三唑基，尤其優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、氯代嘧啶。
[0078] 除非另外說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"C3i。雜環(huán)烷基"表示至少包含1個(gè)選自N、0和S等雜原子的脂肪族環(huán)烷基基團(tuán)。優(yōu)選為C38雜環(huán)烷基。所述雜環(huán)烷基的實(shí)施例包括例如 哌嗪基、甲基哌嗪基、嗎啉基、四氫吡咯基、呋喃基。
[0079] 除非另外說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)8烷基"或s烷氧基"意味著該基團(tuán)是直 鏈或支鏈的，優(yōu)選Q5烷基或Ci5烷氧基。合適的烷基基團(tuán)的實(shí)施例包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基。合適的烷氧基的實(shí)施例包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基。
[0080] 本文中提到的"鹵代Cis烷基"或"鹵代cis烷氧基"是指該基團(tuán)是直鏈或支鏈的， 優(yōu)選為鹵代Ci5烷基。合適的鹵代烷基基團(tuán)的實(shí)施例包括如三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、 二氟乙基。
[0081] 本文中提到的"雙Qs烷氨基"優(yōu)選為雙Ci5烷氨基，更優(yōu)選為雙Ci3烷氨基，合適 的雙烷氨基基團(tuán)的實(shí)施例包括二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基。
[0082] 本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"C3 8炔基"是指含一個(gè)三鍵和具有3-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈 經(jīng)基，優(yōu)選的"C3 5炔基"；
[0083] 本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"C