3S炔基被雙烷氨基取代"是指C3S炔基上的a位氫原子被 雙Cis烷氨基取代。優(yōu)選為雙Ci5烷氨基取代的C3 5炔基，合適的實施例包括3-二甲基氨 基丙炔基。
[0084] 本發(fā)明使用的術語"C3S炔基被C1S烷氧基取代"是指C3S炔基上的a位氫原子 被Cis烷氧基取代。優(yōu)選為Ci5烷氧基取代的C3 5炔基，合適的實施例包括3-甲氧基丙炔 基。
[0085] 本發(fā)明所指的藥學上可接受的鹽是式（I)與任何酸所形成的鹽，并且藥學上可以 接受的酸。適當的酸包括無機酸如磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫溴酸和類似的酸；或有機酸如 乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果 酸、酒石酸、檸檬酸、扁桃酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、水楊 酸和類似的酸。
[0086] 本發(fā)明所指的異構體是指一種或多種立體異構體形式存在，包括各種立體對映異 構體、非對映異構體、互變異構體和幾何異構體。本發(fā)明包括化合物式（I)、它的立體異構體 及其藥學上可以接受的鹽。本發(fā)明的化合物可能以立體異構體的混合物、單一立體異構體 或者具有旋光性的形式出現(xiàn)。
[0087] 本發(fā)明所指的"溶劑化物"在本文中在常規(guī)意義上用于表示溶質（例如化合物、化 合物的鹽）與溶劑的復合物。如果溶劑是水，那么溶劑化物可適宜地被稱為水合物，例如一 水合物、二水合物、三水合物等。
[0088] 本發(fā)明所指的"化學保護的形式"在本文中在常規(guī)意義上是指其中一個或多個反 應性官能團被保護以避免在規(guī)定的條件（例如，PH、溫度、照射、溶劑等）下發(fā)生不希望的化 學反應的化合物。在實踐中，可采用眾所周知的化學方法可逆地使那些否則將發(fā)生反應的 官能團在規(guī)定條件下不反應。在化學保護的形式中，一個或多個反應性官能團是被保護的 或保護基團（也稱為被掩蔽的或掩蔽基團或者被阻斷的或阻斷基團）。通過保護反應性官 能團，可以進行涉及其它未被保護的反應性官能團的反應而不影響被保護的基團；保護基 團通常在隨后的步驟中可被除去而基本上不影響分子的剩余部分。同時，本發(fā)明公開了制 備本發(fā)明化合物及其藥用鹽的制備方法。
[0089] 本發(fā)明所指的"前藥"涉及當被代謝（例如在體內）時產生所需的活性化合物的 化合物。通常，前體藥物是無活性的，或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的處理、 施用或代謝性質。
[0090] 例如，一些前體藥物是活性化合物的酯（例如生理學上可接受的代謝上不穩(wěn)定的 酯）。在代謝期間，酯基團（-C( = 0)0R)被裂解，產生活性藥物。這類酯可以通過酯化來形 成，例如母體化合物中的任意羧酸基團（-C( = 0)0H)的酯化，在適宜的情況下，預先保護存 在于母體化合物中的任意其它反應性基團，如果需要，然后進行去保護。
[0091] 而且，一些前體藥物被酶活化從而生成活性化合物或者在進一步化學反應之后生 成活性化合物的化合物（例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中）。例如，前體藥物可以是糖衍 生物或其它糖苷輒合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
[0092] 本發(fā)明所指的"藥物組合物"指將多于一種活性成分混合或合并所得的產品，包括 活性成分的固定和非固定組合。術語"固定組合"指活性成分，例如式（I)化合物和共用藥 物，以單一實體或劑量同時施用于患者。術語"非固定組合"指活性成分，例如式（I)化合 物和共用藥物，以單獨的實體同時、共同或無特定時間限制地依次施用于患者，其中這種施 用為患者體內提供了兩種或兩種以上化合物的治療有效水平。
[0093] 本發(fā)明提供了以下具體化合物：
[0094] 1-(4-((9-苯甲基-9H-嘌呤-6-基）氧）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基）脲
[0095] 1- (4- ((9-(吡啶-2-甲基）-9H-嘌呤-6-基）氧）苯基）-3- (4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
[0096] 1-(4-((9-甲基-9H-嘌呤-6-基）氧）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基）脲
[0097] 1-(4-((9-(3-氟苯甲基）-9H-嘌呤-6-基）氧）苯基）-3_ (4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
[0098] 1- (4- (3-氨基異喹啉-5-基）苯基）-3- (2-氟-5-(三氟甲基）苯基）脲
[0099] 1-(4-(3_氨基-1-(2_(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基）異喹啉-5-基）苯 基） -3_ (2-氣_5_ (二氣甲基）苯基）脈
[0100] 1- (4- (3-氨基-1-嗎啉基異喹啉-5-基）苯基）-3- (2-氟-5-(三氟甲基）苯基） 脲
[0101] 1-(4-(3-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基）異喹啉-5-基）苯基）-3-(2-氟-5-(三 氟甲基）苯基）脲
[0102] 1-(4-(3_氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基）異喹啉-5-基）苯 基） -3_ (2-氣_5_ (二氣甲基）苯基）脈
[0103] 1-(4-(3_氨基-1-四氫吡咯基異喹啉-5-基）苯基）-3-(2_氟_5_(三氟甲基） 苯基）脲
[0104] 1- (4- (3-氨基異喹啉-5-基）苯基）-3- (2-氟-5-甲基苯基）脲
[0105] 1-(4-(3_氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基）異喹啉-5-基）苯 基） -3_ (2-氣-5-甲基苯基）脈
[0106] 1-(4-(3-氨基-1-(2-嗎啉乙氧基）異喹啉-5-基）苯基）-3-(2-氟-5-三氟甲 基苯基）脲
[0107] 1-(4-(3-氨基-(2-甲氧基乙氧基）異喹啉-5-基）苯基）-3-(2-氟-5-三氟甲 基苯基）脲
[0108] 1- (4- (3-氨基異喹啉-5-基）苯基）-3- (4-氯-3-三氟甲基苯基）脲
[0109] 1-(4-(3_氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氨基）異喹啉-5-基）苯 基） -3_ (2-氣_5_ (二氣甲基）苯基）脈
[0110] 1-(4-(3-氨基異喹啉-5-基）苯基）-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-3-(三 氟甲基）苯基）脲
[0111] 1-(4-(3-氨基-1-(3-甲氧基丙炔基）異喹啉-5-基）苯基）-3-(2-氟-5-(三氟 甲基）苯基）脲
[0112] 1- (4- (3-氨基-1- (3-二甲氨基丙炔基）異喹啉-5-基）苯基）-3- (2-氟-5-(三 氟甲基）苯基）脲
[0113] 1-(4-(2-氨基-7H-吡咯[2, 3-d]嘧啶）（-7-基）苯基）-3-(2-氟-5-(三氟甲 基）苯基）脲
[0114] 1- (4- (2-氨基-4- (4-甲基哌嗪-1-基）-7H-吡咯[2, 3-d]嘧啶）（-7-基）苯 基）-3_ (2-氣_5_ (二氣甲基）苯基）脈
[0115] 1- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-3- (2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基）-2, 3-二氫苯 并[d]噁唑-6-基）脲
[0116] 1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基）-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-6-基） 脲
[0117] 1- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-3- (2-氧代-3- (6-氯嘧啶-4-基）-2, 3-二氫苯并 [d]噁唑-6-基）脲
[0118] 1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(6-氯嘧啶-4-基）-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-6-基） 脲
[0119] 除非另外說明，本文使用的術語"本發(fā)明化合物"是指通式（I)所示化合物，優(yōu)選 上述具體化合物，特別優(yōu)選實施例化合物。
[0120] 實施方案
[0121] 本發(fā)明的通式（I )所示化合物可通過以下方法制備：
[0122] 1)通式（la)所示化合物的制備：
[0123] a、以2_氛基_5_硝基-苯酸為原料，先制成6_硝基苯并噁唑_2 (3H)-酬（2)，
[0124] b、制得取代的6-硝基苯并噁唑-2 (3H)-酮（3);
[0125] c、制得取代的6-氨基苯并噁唑-2 (3H)-酮（4)化合物；
[0126] d、再與取代的苯胺反應得到目標化合物。
[0128] 2)通式（lb)所示化合物的制備：
[0129] a、以6-氯-9H-嘌呤為原料，與式（II)化合物形成式（III)的6-氯-9H-嘌呤化 合物；
[0130] b、再與式（IV)化合物形成式（V)的取代的6-氧代-苯胺-9H-嘌呤化合物；
[0131] c、再與式（VI)反應得到目標化合物。
[0133] 3)當Y為C時，通式（Ic)所示化合物的制備：
[0134] a、以取代的苯胺類化合物（V )為原料，制成式（VII )苯基脲類化合物；
[0135] b、式（IV) 5-溴-3-氨基異喹啉類衍生物與式（W)苯基脲類化合物反應得到目 標化合物：
[0136]
[0137] 4)當Y為N時，通式（Ic)所示化合物的制備：
[0138] a、以&取代的苯胺為原料，先反應制苯基脲類化合物；
[0139] b、再與R7取代的7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-2-氨基反應，得到目標化合物：
[0140]
[0141] 部分縮寫說明：
[0142] CDI:為N，N'-羰基二咪唑，DMF:N，N-二甲基甲酰胺，THF:四氫呋喃，EAC:乙酸乙 酯，Pd(PPH3)4:四三苯基膦鈀，L-pro1ine:L-脯氨酸。
【具體實施方式】
[0143] 實施例1 :1_ (4-((9-苯甲基-9H-嘌呤-6-基）氧）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脲
[0144]
[0145] 步驟A: 4-(9-苯甲基-9H-嘌呤-6-氧）苯胺的制備
[0146] 稱取244mg 6-氯-9H-嘌呤溶解在20ml DMF中，加入1(20)3攪拌0. 5h，緩慢滴加 205. 2mg氯甲苯，反應20h，將反應液倒入冰水中，調節(jié)PH至5-6,乙酸乙酯萃取，柱層析得白 色固體。
[0147]氨基苯酚102mg、Cs2C03652mg、THF/DMF(9ml/3ml)，攪拌活化2h，加入上步所得化 合物122mg，催化量的KI和Bu4NBr，升溫至85°C。TLC監(jiān)測基本完全反應。加水，乙酸乙酯 萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶劑得粉紅色固體。
[0148] 步驟B:l_ (4-((9-苯甲基-9H-嘌呤-6-基）氧）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脈的制備
[0149] 0? 317g(lmmol)4-(9_苯甲基-9H-噪呤-6-氧）苯胺于100ml三頸圓底燒瓶中，加 入20ml二氯甲烷攪拌溶解，加入0. 243g(l. 5mmol)二羰基咪唑（⑶I)，室溫攪拌2h后，加入 0. 234g (1. 2mmol) 4-氯-3-三氟甲基苯胺，繼續(xù)在室溫下攪拌，待反應完全后，濃縮，柱層析 分離，得白色固體。
[0150]4 NMR (CDC13, 300MHz) S (ppm) : 8. 45 (s，1H，purine-H)，8. 44 (s，1H，Ar-H)，8. 00 ~ 7.99(s，lH，purine-H)，7.66 ~7.63(d，lH，Ar-H)，7.56 ~7.53(d，2H，Ar-H)，7.51 ~ 7. 48 (d, 1H, Ar-H)，7. 38 ~7. 31 (m, 5H, Ar-H)，7. 24 ~7. 21 (d, 2H, Ar-H)，5. 54 (s, 2H, CH2)。
[0151] ESI-MS m/z:539[M+H]+，計算值：539。
[0152] 實施例2 :1- (4- ((9-(吡啶-2-甲基）-9H-嘌呤-6-基）氧）苯基）-3- (4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
[0153]
[0154] 以4-(9-(吡啶-2-甲基）-9H_嘌呤-6-氧）苯胺與4-氯-3-三氟甲基苯胺為原 料，同實施例1的制備方法，得到白色固體。
[0155] :H NMR(CDC13, 500MHz) 8 (ppm) :9. 18 (s, 1H, NH), 8. 92 (s, 1H, NH), 8. 60 ( s, 1H, purine-H, )，8. 48 ~8. 47 (d, 1H, pyridine-H)，8. 39 (s, 1H, purine-H, ) 8. 11 ( s，lH，Ar-H)，7.81 ~7.80(t，lH，pyridine-H)，7.67 ~7.65(d，lH，Ar-H)，7.62 ~ 7.61(d，lH，Ar-H)，7.55 ~7.52(d，2H，Ar-H)，7.36 ~7.35(d，lH，pyridine-H)，7.32 ~ 7. 30 (m, 1H, pyridine-H)，7. 24 ~7. 22 (d, 2H, Ar-H)，5. 64 (s, 2H, CH2) 〇
[0156] ESI-MS m/z:540[M+H]+