泡到該混合物中30 分鐘。將該混合物回流3小時。蒸發(fā)除去乙醇，殘留物吸收在乙酸中。將該混合物用飽和 碳酸氨鋼溶液洗涂，在真空下蒸發(fā)。得到7.Ig醋，并將其溶解在70mlTHF中。在氮氣下逐 滴加入7.6ml棚燒/二甲硫酸在110mlTHF中的溶液，并且將所得混合物回流3小時。將 該混合物冷卻至〇°C并小屯、地加入120ml甲醇。將該混合物回流30分鐘并在真空下蒸發(fā)。 將殘留物溶解在乙酸乙醋中，用稀氨水溶液進行洗涂，干燥并在真空下蒸發(fā)。
[0162] 得到5. 4g對應于標題化合物的油狀物。 陽16引lc)2-「4-甲基-3-(巧-1-備基）龍基1 享
[0164]將2.Og〇). 0093mol)前一步驟中得到的產(chǎn)物、1. 12g〇).Olmol)戊締基棚酸、 2.lg(0. 037mol)K0H、l. 5g(0. 0046mol)四下基漠化錠和 50mg四苯基麟）鈕一起在 50ml THF中混合。將該混合物在氮氣流下回流4小時。將該混合物倒入水中并用乙酸提取，將有 機相干燥并蒸發(fā)除去溶劑。所述殘留物通過硅膠柱色譜進行純化，用9/1己燒/乙酸乙醋 混合物洗脫。得到740mg油形式的標題產(chǎn)物。 巧]ld)2-(4-甲基-3-巧基龍基）？^醇
[0166]將0. 74g(0. 0036mol)前一步驟中得到的產(chǎn)物溶解在46ml乙醇中，加入0. 12g的 10%Pd/C并使該混合物在氨氣流下在40°C的溫度反應5小時。將反應混合物過濾，在真空 下蒸發(fā)。得到〇.65g油形式的標題化合物。 陽167] le)4-(2-演基）-1-甲基-2-巧基龍
[0168] 將0. 65g(0. 0032mol)前一步驟中得到的產(chǎn)物置于具有8ml48%氨漠酸水溶液的 圓底燒瓶中。將該混合物在130°C加熱6小時、冷卻并倒入飽和碳酸氨鋼溶液中。所得混合 物使用乙酸乙醋進行提取、干燥，在真空下蒸發(fā)。得到0. 65g油形式的標題化合物。
[0169]制備 2
[0170] 4-(2-甲燒橫酷氧基乙基）-1-甲氧基-2-戊基苯
[0171]2a) (3-演-4-甲氣基龍基）參
[0172] 如制備la)所述進行操作，但是使用3-漠-4-甲氧基-苯乙酬代替3-漠-4-甲 基苯乙酬，得到標題化合物。 陽17引2b) 2-(3-演-4-甲氣基龍基）享
[0174]如制備lb)所述進行操作，但是使用前一步驟的化合物2a)代替化合物la)，得到 標題化合物。 陽1巧]2c) 2-「4-甲氣基1-3-(巧-1-備基）龍基1 享
[0176]如制備Ic)所述進行操作，但是使用前一步驟的化合物2b)代替化合物化），得到 標題化合物。 陽177] 2d) 2-(4-甲氣基-3-巧基龍基）享
[017引如制備Id)所述進行操作，但是使用前一步驟的化合物2c)代替化合物Ic)，得到 標題化合物。 陽17引2e)4-(2-甲院碼醜氣基基）-1-甲氣基-2-巧基龍
[0180] 在0~5 °C將1. 2g(0. 0054mol)前一步驟的化合物2d)、20ml二氯甲燒、 0. 75ml(0. 0054mol)=乙胺和0. 42ml(0. 0054mol)甲燒橫酷氯置于圓底燒瓶中。
[0181] 將該混合物在室溫下攬拌2小時，用水洗涂并干燥，并且將有機相在真空下蒸發(fā)。 得到黃色油形式的標題產(chǎn)物。
[0182] 實施例1 :化合物1 :1-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(3-S氣甲基苯基） 贓嗦及其半雙徑糞酸鹽
[0183]將 1. 98g(0. 00777mol)制備 1 的化合物、1. 5g(0. 0065mol) (3-S氣甲基苯 基）-1-贓嗦、1. 35g(0. 00975mol)碳酸鐘和40ml正下醇置于圓底燒瓶中。將該混合物回流 6小時。將正下醇蒸發(fā)除去，殘留物吸收在乙酸乙醋中提，并用水進行洗涂。將有機相干燥 并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進行純化并用95/5己燒/乙酸乙醋混合物進行 洗脫。
[0184] 將300mg所得的游離堿在THF中的溶液與180mg雙徑糞酸在8/2THF/水的溶液混 合。
[0185] 將反應混合物在真空下濃縮，加入6ml乙醇，得到固體，然后將該固體濾出。所述 固體通過使用乙醇加熱進行結(jié)晶并且得到白色半雙徑糞酸鹽：450mg，m.p. = 156-157。乙 醇中的進一步結(jié)晶提供157-158的m.p.。
[0186]烙點=157-158°C;
[0187] (方法A)=RT 10. 9min m/z 419(MH+)
[0188]古NMR: 5 (ppm，DMS0-d6) :0. 88(m ;3H) ;1. 27-1. 39(m ;4H) ;1. 45-1. 59(m ;2H); 2. 23(s；3H)；2. 50-2. 58(m；2H**)；2. 75-2. 89 (m；2H)；2. 89-3. 50 (m；lOH*)；4. 74(s；lH)； 6. 97 (dd ;化=7. 7Hz ;化=1. 4Hz ; IH) ;7. 02 (d J = 1. 4Hz ; IH) ;7. 07 (d J = 7. 7Hz ; IH); 7. 08-7. 15(m ;2H) ;7. 16-7. 32(m ;3H) ;7. 45(dd一t J = 8Hz ;1H) ;7. 74(d J = 8Hz ;1H); 8. 17 (d J = 8Hz ; IH) ;8. 30 (s ; IH)。
[0189] 根據(jù)本發(fā)明的變化形式之一，根據(jù)W下方法制備化合物l-2(其為1-巧-(4-甲 基-3-戊基苯基）乙基]-4-(3-S氣甲基苯基）贓嗦半雙徑糞酸鹽與游離雙徑糞酸（摩爾 tt1:0.W的混合物）：
[0190] 將600mg根據(jù)實施例1的方法得到的游離堿在THF中的溶液與540mg雙徑糞酸在 8/2THF/水中的溶液混合。將該混合物在真空下蒸發(fā)，然后殘留物使用THF和異丙酸的混合 物進行處理，加熱并過濾。得到Ig黃色固體。
[0191]烙點=158-159°C;
[019引(方法B)=RT 10.1 min m/z 419(MH+)
[0193] 實施例2 :化合物2 :1-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]-4-(3-S氣甲基苯 基）贓嗦及其鹽酸鹽
[0194]將 0. 336g(0. 00112mol)制備 2 的化合物、20ml異丙醇、0. 47mlS乙胺 (0. 0036mol)和0. 21ml(0. 00112mol)4-(3-S氣甲基苯基）贓嗦置于圓底燒瓶中。將該混 合物在回流溫度下加熱過夜。將溶劑在真空下蒸發(fā)除去，得到油狀物，并且該油狀物通過色 譜進行純化，使用8/2己燒/乙酸乙醋混合物進行洗脫。得到300mg游離堿，在異丙醇中使 用用肥1飽和的異丙醇溶液制備該游離堿的鹽酸鹽。
[0195] 在過濾之后，得到lOOmg白色固體。
[0196]烙點=146-149°C
[0197] (方法B)=RT 7. Omin m/z 435 (MH+)
[0198] iH應R: 5 (ppm, DMS0-d6) :0. 88(m ;3H) ;1. 23-1. 38 (m ;4H) ;1. 53(m ;2H); 2. 51-2. 57(m;2H**) ;2. 95-3. 05 (m;2H) ;3. 11-3. 28 (m;4H) ;3. 30-3. 41(m;2H); 3. 60-3. 70(m ;2冊）；3. 77(s ;3H) ;3. 93-4. 04(m ;2H) ;6. 92(d ;J = 8Hz ;1H) ;7. 05(d ;J =2Hz;lH) ;7. 07(dd Ja = 8Hz Jb = 2Hz;lH) ;7. 17化dj = 7Hz;lH) ;7. 29化s;lH); 7. 31(bd J = 8Hz ;1H) ;7. 49(dd一t J = 8Hz ;1H) ;10. 59化s ;1H)。
[0199] 實施例3 :化合物38 :1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(3-S氣甲基苯基） 贓嗦及其草酸鹽
[0200] 將 0. 24g〇). 89mmol)制備 1 的化合物、0. 24g(0.Immol) (3-S氣甲基苯基）-1-贓 嗦、0.22g(l.6mmol)碳酸鐘和10ml正下醇置于圓底燒瓶中。將該混合物回流6小時。將正 下醇蒸發(fā)除去，在乙酸乙醋中提取殘留物并用水洗涂該殘留物，將有機相干燥并蒸發(fā)除去 溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進行純化，使用95/5己燒/乙酸乙醋混合物進行洗脫。由此 得到130mg油狀物形式的標題產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解在2ml異丙醇中。加入草酸在異丙醇中 的溶液W沉淀草酸鹽，將該草酸鹽通過過濾W白色固體化12g)的形式進行分離。
[0201]烙點=193-194°C;
[020引Mir= RT 6. 7min m/z 419(MH+)
[020引古醒R5 (卵m，DMS0-d6) :0. 89(m;3H) ;1.28-1.40(m;4H) ;1.46-1.59(m;2H); 2. 23 (s ;3H) ;2. 50-2. 57 (m ;**) ;2. 78-2. 89 (m ;2H) ;2. 91-3. 08 (m ;*) ;3. 39化s ;4H); 6. 97 (dd ;化=7. 7Hz ;化=1. 6Hz ; IH) ;7. 02 (bs ; IH) ;7. 07 (d J = 7. 7Hz ; IH) ;7. 12 (d J =7. 4Hz ;1H) ;7. 22(bs ;1H) ;7. 27(bd J = 8. 4Hz ;1H) ;7. 45(m ;1H)。
[0204]表
[0205]
[0207]
[020引
[0209]
[0210] 本發(fā)明的化合物作為TNF-a抑制劑具有有利的性質(zhì)。
[021。 運些性質(zhì)