，包括對(duì)患者給 予有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。
[0249]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明設(shè)及用于治療與免疫和炎性病癥相關(guān)的疾病的方 法，W及用于治療疼痛的方法，具體地，所述疾病為動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫疾病、導(dǎo)致神經(jīng) 脫髓銷的疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥）、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其關(guān)節(jié)疼痛、骨關(guān)節(jié)炎及其 關(guān)節(jié)疼痛，和其他關(guān)節(jié)炎性疼痛或者其他炎性疼痛（例如，水囊瘤、腫炎等）、纖維化疾病、 特發(fā)性肺纖維化、粘液粘稠病、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)、骨和軟骨再吸收、骨質(zhì) 疏松癥、佩吉特氏病、多發(fā)性骨髓瘤、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、脈毒性休克、敗血病、內(nèi)毒素休克、移 植物抗宿主病、移植物排斥、成人呼吸窘迫綜合癥、娃肺病、石棉沉滯癥、肺結(jié)節(jié)病、克羅恩 病、潰瘍性結(jié)腸炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病、帕金森病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血 量減少性休克、缺血性病變（屯、肌梗死、屯、肌缺血、冠狀動(dòng)脈疫李、屯、絞痛、屯、力衰竭、屯、臟 病發(fā)作）、缺血后再灌注損傷、追疾、分支桿菌感染、腦膜炎、麻風(fēng)病、病毒感染化IV、巨細(xì)胞 病毒、瘤疹病毒）、AIDS相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染、肺結(jié)核、牛皮癖、特應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎、糖 尿病、惡病質(zhì)、癌癥和福射誘導(dǎo)的損傷，所述方法包括將式（I)的化合物或其可藥用的鹽單 獨(dú)地或與其他活性成分組合給藥。
[0巧0] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明設(shè)及用于治療關(guān)節(jié)疼痛或炎癥的方法，更具體地， 設(shè)及用于治療肩膀、膝蓋或手指的那些關(guān)節(jié)疼痛或炎癥的方法，包括將式（I)的化合物或 其可藥用的鹽單獨(dú)地或與其他活性成分組合給藥。本發(fā)明還設(shè)及如上所述的治療方法，其 中式（I)的化合物或其可藥用的鹽單獨(dú)地或與其他活性成分組合的給藥是通過關(guān)節(jié)內(nèi)注 射進(jìn)行的。
[0251]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物或其可藥用的鹽用于制備治 療關(guān)節(jié)疼痛或炎癥的藥物的用途，更具體地，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物或其可藥用的鹽 的用途，其特征在于將所述藥物注射到關(guān)節(jié)中。
[0巧2] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物或其可藥用的鹽用于治療關(guān) 節(jié)疼痛或炎癥的用途，或者，更具體地，本發(fā)明設(shè)及運(yùn)樣的治療，其特征在于將所述藥物注 射到關(guān)節(jié)中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 堿或酸加成鹽的形式的式（I)的化合物：在該式中： -Rl和R2各自獨(dú)立地表示氨原子、面原子、（C1-C5)烷基、（Cl-巧）面代烷基、（C1-C2) 全氣烷基、（C1-C5)烷氧基或（C1-C2)全氣烷氧基； -R3表示（C1-C5)烷基； -A表示=CH-或=N-。2. 權(quán)利要求1的堿或酸加成鹽的形式的化合物，其中： Rl表示（Cl-巧）面代烷基或（C1-C2)全氣烷基。3. 權(quán)利要求2的堿或酸加成鹽的形式的化合物，其中： Rl表不（C1-C5)氣烷基。4. 權(quán)利要求1、2或3的堿或酸加成鹽的形式的化合物，其特征在于： R2表示氨原子或（C1-C5)烷基。5. 權(quán)利要求1、2、3或4的堿或酸加成鹽的形式的化合物，其中，所述贓嗦通過苯基上位 置3的乙基連接：6. 堿或酸加成鹽的形式的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中： Rl表示（C1-C2)全氣烷基。7. 堿或酸加成鹽的形式的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中： R2表示氨原子或（C1-C3)烷基。8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，其為堿或酸加成鹽的形式的 1-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(3-二氣甲基苯基）贓嗦。9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其選自： -化合物1 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦半雙徑 糞酸鹽； -化合物1-2 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦半雙 徑糞酸鹽與0. 5摩爾當(dāng)量的游離雙徑糞酸的混合物； -化合物2 :1-(3-=氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸 鹽； -化合物3 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-丙基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物4 :1-(3-氣苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物5 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-庚基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物6 :1-(6-S氣甲基化晚-2-基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦 鹽酸鹽； -化合物7 :1-(3-氣苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物8 :1-(3-二氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物9 :1-(苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物10 :1-(3-甲氧基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物11 :1- (3-S氣甲基苯基）-4- [2- (4-甲基-3- (2-甲基下基）苯基）乙基]贓 嗦鹽酸鹽； -化合物12 :1-(3-二氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸 鹽； -化合物13 :1-(3-=氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-庚基苯基）乙基]贓嗦鹽酸 鹽； -化合物14 :1- (3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-己基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物15 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-丙基苯基）乙基]贓嗦鹽酸 鹽； -化合物16 :1-(苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物17 :1-(4-氯苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物18 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物19 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦苯橫酸 鹽； -化合物20 :1- (3-S氣甲基苯基）-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦糞-2-橫 酸鹽； -化合物21 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦對(duì)甲苯 橫酸鹽； -化合物22 :1-(3-=氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦半 糞-2, 5-二橫酸鹽； -化合物23 :1-(4-氣苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦二鹽酸鹽； -化合物24 :1-(4-甲氧基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦（堿）； -化合物25 :1-(5-漠化晚-2-基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦二鹽酸 鹽； -化合物26 :1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(5-S氣甲基化晚-2-基）贓嗦 二鹽酸鹽； -化合物27 :1-(4-叔下基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物28 :1-(4-乙氧基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦二鹽酸鹽； -化合物29 :1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-間甲苯基贓嗦二鹽酸鹽； -化合物30 :1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(化晚-2-基）贓嗦二鹽酸鹽； -化合物31 :1-(6-漠化晚-2-基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物32 :1-(2-氯苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物33 :1-(2-甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物34 :1-(3-=氣甲氧基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸 鹽； -化合物35 :1- (5-氯化晚-2-基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦鹽酸鹽； -化合物36 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦草酸鹽； -化合物37 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦延胡索 酸鹽； -化合物38 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦班巧酸 鹽； -化合物39 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]贓嗦二馬尿 酸鹽。10. 制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物的方法，包括使式（II)的化合物與式（III) 的化合物縮合并任選地將其轉(zhuǎn)化為其鹽的步驟，其中，式（II)為：在該式（II)中Rl和A如權(quán)利要求1所定義， 式（ni)為：在該式（III)中R2和R3如權(quán)利要求1所定義且Q表示離去基團(tuán)。11. 藥物組合物，其含有權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)的式（I)的化合物或者其可藥用的鹽 作為有效成分。12. 藥物，其包含權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)的式（I)的化合物或者其可藥用的鹽作為有 效成分。13. 權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)的式（I)的化合物或者其可藥用的鹽用于制備治療或防 止疼痛和/與免疫和炎性病癥有關(guān)的疾病的藥物的用途。14. 權(quán)利要求13的的用途，其中所述式（I)的化合物或者其可藥用的鹽用于制備治療 關(guān)節(jié)疼痛或炎癥的藥物。15. 權(quán)利要求14的式（I)的化合物或者其可藥用的鹽的用途，其特征在于，將所述藥物 注射到關(guān)節(jié)中。
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有TNF調(diào)節(jié)活性的新型苯基-烷基哌嗪，涉及含有所述新型苯基-烷基哌嗪的藥物組合物并且涉及其制備方法。
【IPC分類】A61K31/495, C07D213/76, C07D295/073, A61P29/00, A61K31/496, A61P37/02
【公開號(hào)】CN105198803
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510688427
【發(fā)明人】馬科.巴羅尼, 奧拉夫.里策勒, 馬科.贊切特
【申請(qǐng)人】賽諾菲-安萬特
【公開日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2009年6月16日
【公告號(hào)】CA2727911A1, CN102123995A, EP2313384A1, EP2313384B1, US8153637, US20110144120, WO2009153514A1