雙環(huán)[2.2.2]酸gpr120調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利說明】雙環(huán)[2. 2. 2]酸GPR120調(diào)節(jié)劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號61/782, 396的優(yōu) 先權(quán)；將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供了新穎的雙環(huán)[2. 2. 2]化合物及其類似物（其為GPR120 G蛋白偶聯(lián) 受體調(diào)節(jié)劑）、含有它們的組合物、以及使用它們例如用于治療糖尿病及相關(guān)狀況的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 糖尿病是愈演愈烈的逐漸使人衰弱的病癥，其導(dǎo)致各種微血管和大血管并發(fā)癥及 發(fā)病率。糖尿病最常見類型2型糖尿病的特征在于與在一段時(shí)間的代償性高胰島素血癥后 胰島素分泌不足相關(guān)的增加胰島素抗性。已知多不飽和脂肪酸（PUFA)例如ω-3脂肪酸改 善對于胰島素的敏感性。胰島素敏感性的改善可通過發(fā)揮單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞中的抗 炎作用和/或通過增強(qiáng)脂肪和肌肉中的葡萄糖攝取。GPR120是一種響應(yīng)PUFA的膜結(jié)合受 體，其在脂肪組織和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)。為借助增強(qiáng)的血糖控制降低2型糖 尿病的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，GPR120調(diào)節(jié)劑化合物有希望發(fā)揮對于胰島素的致敏效應(yīng)以及與寬范圍的 抗糖尿病藥物的潛在組合。
[0006] 本發(fā)明涉及新穎的具有調(diào)節(jié)GPR120能力的經(jīng)取代二環(huán)酸化合物。因此，此類化合 物可潛在用于治療或預(yù)防糖尿病及相關(guān)狀況。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了用作GPR120調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)[2. 2. 2]化合物及其類似物，包括其立體 異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0008] 本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑合物的方法和中間體。
[0009] 本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合 物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0010] 本發(fā)明化合物可用于治療與GPR120相關(guān)的多種疾病或病癥，例如糖尿病及相關(guān) 狀況、與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥、與糖尿病相關(guān)的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜 合征及其組成狀況、葡萄糖代謝障礙、肥胖癥及其它疾病。
[0011] 本發(fā)明化合物可用于治療。
[0012] 本發(fā)明化合物可用于制造用于治療多種與GPR120相關(guān)的疾病或病癥的藥物。
[0013] 本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用、與本發(fā)明其它化合物組合使用或與一或多種其它藥劑 組合使用。
[0014] 由以下詳細(xì)說明和權(quán)利要求可明了本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] I.本發(fā)明化合物
[0017] 在第一方面中，本發(fā)明公開特別提供了式（I)化合物：
[0019] 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：
[0020] 1^獨(dú)立地為 L 4-0 或 O-L4;
[0021] 1^獨(dú)立地為取代有0-2個(gè)IT的烴連接基或取代有0-2個(gè)IT的烴-雜原子連接 基；其中所述烴連接基具有1至6個(gè)碳原子并可為直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的；且所述 烴-雜原子連接基具有1至4個(gè)碳原子以及選自以下的一個(gè)基團(tuán)：0、-C0-、S、-S0-、-S02-、 NH和N (C14烷基）；
[0022] L4獨(dú)立地為鍵或烴連接基；其中所述烴連接基具有1至4個(gè)碳原子并可為直鏈或 支鏈的；
[0023] R1獨(dú)立地選自：C6 i。碳環(huán)和5至10元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含碳原子和選自N、NR b，0 和S (0) 1-4個(gè)雜原子；其中所述碳環(huán)和雜環(huán)取代有0-4個(gè)R 3和0-1個(gè)R 4;
[0024] R2獨(dú)立地選自：CO 2H 和-CONHSO2 (C1 4烷基）；
[0025] R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素 、C i 6烷基、C i 4烷氧基、C i 4燒硫基、C i 4鹵代烷基、 C1 4鹵代烷氧基、C i 4鹵代烷硫基和NO 2;
[0026] R4獨(dú)立地為-L 3-R5;
[0027] L3獨(dú)立地選自：鍵、0和C ( = 0);
[0028] R5獨(dú)立地選自：苯基和5至6元雜芳基，所述雜芳基包含碳原子和選自N、NRb，0和 S (0\的1-4個(gè)雜原子；其中各環(huán)部分取代有0-2個(gè)Ra;
[0029] 1^每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素 、C i 4烷基、C i 4烷氧基和C i 4鹵代烷基；
[0030] Rb每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：H、C i 4烷基和-(CH 2)。2_ (取代有0-3個(gè)Rd的苯基）；
[0031] IT每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素、0H、C i 4烷基、C i 4鹵代烷基和C i 4烷氧基；
[0032] 1^每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素 、C i 4烷基、C i 4烷氧基和C i 4鹵代烷基；且
[0033] p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2。
[0034] 在第二方面中，本發(fā)明包括在第一方面范圍內(nèi)的式（I)化合物或其立體異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：
[0035] 1^獨(dú)立地為 L 4-0 或 O-L4;
[0036] 1^獨(dú)立地為取代有0-1個(gè)IT的烴連接基或取代有0-1個(gè)IT的烴-雜原子連接 基；其中所述烴連接基具有1至6個(gè)碳原子并可為直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的；且所述 烴-雜原子連接基具有1至4個(gè)碳原子以及選自以下的一個(gè)基團(tuán)：0、-CO-和S ;
[0037] R1獨(dú)立地選自：苯基、茚滿基、萘基和5至10元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含碳原子和選自 N、NRb、0和S(O)1^ 1-4個(gè)雜原子；其中各環(huán)部分取代有0-4個(gè)R 3和0-1個(gè)R4;且
[0038] R4獨(dú)立地選自：噻吩基、噁二唑基和-L 3_苯基；其中各環(huán)部分取代有0-2個(gè)Ra。
[0039] 在第三方面中，本發(fā)明包括在第一或第二方面范圍內(nèi)的式（II)化合物：
[0040]
[0041] 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：
[0042] 1^獨(dú)立地為 L 4-0 或 O-L4;
[0043] L2獨(dú)立地為烴連接基或烴-雜原子連接基；其中所述烴連接基具有1至5個(gè)碳原 子并可為直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的；且所述烴-雜原子連接基具有1至5個(gè)碳原子并 可為直鏈或支鏈的，并具有1至3個(gè)碳原子和1個(gè)0 ;
[0044] L4獨(dú)立地為鍵或CH2;
[0045] R1獨(dú)立地選自
[0046] R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：NO 2、鹵素、C1 4烷基、C i 4烷氧基、C i 4燒硫基、C i 4鹵代 烷基、C1 4鹵代烷氧基和C i 4鹵代燒硫基；
[0047] R4獨(dú)立地選自：噻吩基、噁二唑基和-L 3_苯基；其中各環(huán)部分取代有0-2個(gè)Ra;
[0048] L3獨(dú)立地為鍵、0或C ( = 0);
[0049] Ra每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素和C i 4烷基；且
[0050] Rb獨(dú)立地為取代有0-2個(gè)鹵素的苯基。
[0051] 在第四方面中，本發(fā)明包括在任一以上方面范圍內(nèi)的式（I)或（II)化合物，或其 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：
[0052] L2獨(dú)立地選自：CH 2CH2、CH2CH2CH2、CH = CH、CH2OCH2;且
[0054] 在第五方面中，本發(fā)明包括在任一以上方面范圍內(nèi)的式（I)或（II)化合物，或其 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：
[0056] 在第六方面中，本發(fā)明提供了在第一方面范圍內(nèi)的選自示例性實(shí)施例的化合物， 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0057] 在另一方面中，本發(fā)明提供了在任一以上方面范圍內(nèi)的選自任一化合物亞組列表 的化合物。
[0058] 在另一方面中，R1獨(dú)立地為取代有0-4個(gè)R3和0-1個(gè)R 4的苯基。
[0059] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有彡10 μΜ的hGPR120 EC5。值。
[0060] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有彡5 μΜ的hGPR120 EC5。值。
[0061] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有彡1 μΜ的hGPR120 EC5。值。
[0062] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有彡0. 5 μΜ的hGPRl20 EC5。值。
[0063] II.本發(fā)明其它實(shí)施方式
[0064] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物或 其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0065] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和至 少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0066] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治 療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶 劑合物。
[0067] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法。
[0068] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的中間體。
[0069] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了進(jìn)一步包含附加治療劑的藥物組合物。根據(jù)本 發(fā)明的附加治療劑的實(shí)例包括但不限于，抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血癥劑、抗 視網(wǎng)膜病變劑、抗神經(jīng)病劑、抗腎病劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗缺血?jiǎng)⒖垢哐獕簞?、抗肥?劑、抗血脂異常劑、抗高脂血癥劑、抗高甘油三酯血癥劑、抗高膽固醇血癥劑、抗胰腺炎劑、 降脂劑、厭食劑和食欲抑制劑。
[0070] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中附加治療劑為例如，二肽 基肽酶-IV(DPP4)抑制劑（例如，選自沙格列?。╯axagliptin)、西他列?。╯itagliptin)、 維格列?。╲ildagliptin)、利格列?。↖inagliptin)和阿格列?。╝logliptin)的成員）、 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體_2(SGLT2)抑制劑（例如，選自達(dá)格列凈（dapagliflozin)、卡格列凈 (canagliflozin)、依帕列凈（empagliflozin)和瑞格列凈（remagliflozin)的成員）、 GPR40/FFAR1 (游離脂肪酸受體1)激動(dòng)劑（例如，TAK-875)和/或MGAT2 (單酰甘油轉(zhuǎn)移 酶2)抑制劑（例如，來自WO 2012/124744的化合物，或者來自扮〇〇找.]^(1.0^111.1^?· (2013)，doi:http://dx. doi. org/10. 1016/j. bmcl. 2013. 02. 084 的化合物（S)-IO)。
[0071] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中附加治療劑為例如，二肽 基肽酶-IV抑制劑、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑和Ilb-HSD-I抑制劑。
[0072] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療多種與GPR120相關(guān)的疾病或病癥的 方法，其包括向需要此治療的患者單獨(dú)給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或任選地 與本發(fā)明另一化合物和/或至少一種其它類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本 發(fā)明化合物。
[0073] 可根據(jù)本發(fā)明預(yù)防、調(diào)節(jié)或治療的與GPR120活性相關(guān)的疾病或病癥的實(shí)例包括 但不限于，糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐量受損、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、視 網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病、糖尿病腎病、急性腎損傷、心腎綜合征、傷口愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬 化及其后遺癥、心功能異常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖 癥、脂肪肝疾病、血脂異常（dislipidemia)、血脂障礙（dyslipidemia)、高血脂、高甘油三 酯血癥、高膽固醇血癥、低的高密度脂蛋白（HDL)、高的低密度脂蛋白（LDL)、脂質(zhì)失調(diào)癥及 諸如NASH (非酒精性脂肪性肝炎）、NAFLD (非酒精性脂肪肝疾?。┖透斡不母尾?。
[0074] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療糖尿病、高血糖癥、妊娠糖尿病、肥胖 癥、血脂障礙和高血壓的方法，其包括向需要上述治療和/或預(yù)防的患者單獨(dú)給藥治療有 效量的至少一種本發(fā)明化合物或任選地與另一本發(fā)明化合物和/或至少一種其它類型治 療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0075] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療糖尿病的方法，其包括向需要此治療 的患者單獨(dú)給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或任選地與本發(fā)明另一化合物和/ 或至少一種其它類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0076] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療高血糖癥的方法，其包括向需要此治 療的患者單獨(dú)給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或任選地與本發(fā)明另一化合物和/ 或至少一種其它類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0077] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療肥胖癥的方法，其包括向需要此治療 的患者單獨(dú)給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或任選地與本發(fā)明另一化合物和/ 或至少一種其它類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0078] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療血脂障礙的方法，其包括向需要此治 療的患者單獨(dú)給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或任選地與本發(fā)明另一化合物和/ 或至少一種其它類型治療劑組合給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0079] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于療法中的本發(fā)明化合物。
[0080] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療多種與GPR120相關(guān)的疾病或病癥的 療法中的本發(fā)明化合物。
[0081] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物用于制造用于治療多種與 GPR120相關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。
[0082] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療多種與GPR120相關(guān)的疾病或病癥的 方法，其包括向有此需要的患者給藥治療有效量的第一和第二治療劑，其中第一治療劑為 本發(fā)明化合物。優(yōu)選地，第二治療劑為例如，二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑（例如選自沙格 列汀、西他列汀、利格列汀、維格列汀和阿格列汀的成員）。
[0083] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于同時(shí)、分開或順序用于治療中的本發(fā)明化 合物和附加治療劑的組合制劑。
[0084] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于同時(shí)、分開或順序用于治療多種與GPR120 相關(guān)的疾病或病癥的本發(fā)明化合物和附加治療劑的組合制劑。
[0085] 如果需要時(shí)，則本發(fā)明化合物可與一種或多種其它類型抗糖尿病劑和/或一種或 多種其它類型治療劑組合使用，其可以同一劑型口服給藥、以分開的口服劑型給藥或通過 注射給藥?？扇芜x地與本發(fā)明的GPR120受體調(diào)節(jié)劑組合使用的其它類型抗糖尿病劑可為 一種、兩種、三種或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，所述抗糖尿病劑或抗高血糖劑可以同 一劑型口服給藥、以分開的口服劑型給藥或通過注射給藥以產(chǎn)生附加藥理學(xué)收益。
[0086] 與本發(fā)明GPR120受體調(diào)節(jié)劑組合使用的抗糖尿病劑包括但不限于，胰島素促分 泌素或胰島素增敏劑、其它GPR120受體調(diào)節(jié)劑或其它抗糖尿病劑。這些藥劑包括但不限 于，二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑（例如，西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和維格列 汀）、雙胍類（例如，二甲雙胍、苯乙雙胍）、磺?；孱悾ɡ?，格列本脲、格列美脲和格列 吡嗪）、葡萄糖苷酶抑制劑（例如，阿卡波糖、米格列醇）、PPAR γ激動(dòng)劑例如，噻唑烷二酮類 (例如，羅格列酮和吡格列酮）、PPAR α / γ雙重激動(dòng)劑（例如，莫格列扎、培格列扎、替格列 扎和阿格列扎）、葡糖激酶活化劑（例如，如PF-04937319和AMG-151)、GPR119受體調(diào)節(jié)劑 (例如，MBX-2952、PSN821和APD597)、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 (SGLT2)抑制劑（例如，達(dá)格列 凈（dapagliflozin)、卡格列凈（canagliflozin)、依帕列凈（empagliflozin)和瑞格列凈 (remagliflozin))、GPR40 受體調(diào)節(jié)劑（例如，TAK-875)、胰淀素類似物（Amylin analog) (例如普蘭林肽）和/或胰島素。
[0087] 本發(fā)明的GPR120受體調(diào)節(jié)劑還可任選地與用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑組合使 用。這些藥劑包括PKC抑制劑和/或AGE抑制劑。
[0088] 本發(fā)明的GPR120受體調(diào)節(jié)劑還可任選地與一種或多種降低食欲劑和/或減 重劑組合使用，所述降低食欲劑和/或減重劑為例如安非拉酮（diethylpropion)、苯 甲曲秦（phendimetrazine)、芬特明（phentermine)、奧利司他（orlistat)、西布曲明 (sibutramine)、氯卡色林（Iorcaserin)、普蘭林肽、托吡酯（topiramate)、MCHRl受體詰抗 劑、胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin)、納曲酮（naltrexone)、胰淀素肽（Amylin peptide)、 NPY Y5受體調(diào)節(jié)劑、NPY Y2受體調(diào)節(jié)劑、NPY Y4受體調(diào)節(jié)劑、西替司他（cetilistat)、5HT2c 受體調(diào)節(jié)劑等。本發(fā)明的GPR120受體調(diào)節(jié)劑還可與胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-IR) 的激動(dòng)劑（例如艾塞那肽（exenatide)、利拉魯肽（liraglutide)、GPR-l(l_36)酰胺、 GLP-I (7-36)酰胺、GLP-I (7-37))組合使用，其可經(jīng)由注射、鼻內(nèi)或通過經(jīng)皮或含服裝置給 藥。
[0089] 本發(fā)明可以其它具體形式實(shí)施，而并不背離其精神或必要特征。本發(fā)明涵蓋本文 中所提及的本發(fā)明優(yōu)選方面的所有組合。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的任一和所有實(shí)施方式可 結(jié)合任一其它實(shí)施方式（一個(gè)或多個(gè)）以描述附加實(shí)施方式。還應(yīng)當(dāng)理解的是，實(shí)施方式 的每一個(gè)別要素為其自身獨(dú)立的實(shí)施方式。另外，實(shí)施方式的任一要素意欲與任一實(shí)施方 式的任一和所有其它要素組合以描述附加實(shí)施方式。
[0090] III.化學(xué)
[0091] 貫穿說明書和所附權(quán)利要求書，給定化學(xué)式或名稱應(yīng)涵蓋所有立體和光學(xué)異構(gòu)體 及其外消旋體（在存在此異構(gòu)體的情況下）。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)組成， 但有關(guān)原子或基團(tuán)在空間中的排列不同的化合物。除非另外指明，否則所有手性（對映異 構(gòu)體和非對映異構(gòu)體）和外消旋形式均在本發(fā)明范圍內(nèi)。術(shù)語"手性"是指具有鏡像伴侶 不重疊性性質(zhì)的分子，而術(shù)語"非手性"是指在其鏡像伴侶上可重疊的分子。術(shù)語"外消旋 混合物"和"外消旋體"是指兩種對映體物質(zhì)的等摩爾混合物，沒有光學(xué)活性。
[0092] 化合物中還可存在C = C雙鍵、C = N雙鍵、環(huán)系等的許多幾何異構(gòu)體，且所有此 類穩(wěn)定異構(gòu)體均涵蓋于本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明描述了本發(fā)明化合物的順式和反式（或E-和Z-) 幾何異構(gòu)體，且其可分離成異構(gòu)體的混合物或分開的異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物可以光學(xué) 活性或外消旋形式加以分離?？赏ㄟ^拆分立體異構(gòu)體或通過從光學(xué)活性起始物質(zhì)合成來制 備光學(xué)活性形式。用于制備本發(fā)明化合物和其中制得的中間體的所有方法均視為本發(fā)明的 部分。當(dāng)制備對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體產(chǎn)物時(shí)，其可通過常規(guī)方法（例如，通過層析或分 步結(jié)晶）進(jìn)行分離。取決于方法條件，以游離（中性）或鹽形式獲得本發(fā)明的最終產(chǎn)物。這 些最終產(chǎn)物的游離形式和鹽均在本發(fā)明范圍內(nèi)。如果需要，則可將化合物的一種形式轉(zhuǎn)化 成另一形式?？蓪⒂坞x堿或酸轉(zhuǎn)化成鹽；可將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽；可將本發(fā) 明異構(gòu)體化合物的混合物分離成個(gè)別異構(gòu)體。本發(fā)明化合物、其游離形式和鹽可以多種互 變異構(gòu)體形式存在，其中氫原子轉(zhuǎn)置至分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學(xué)鍵 發(fā)生重排。應(yīng)當(dāng)理解的是，可存在的所有互變異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明內(nèi)。
[0093] 除非另外指明，否則具有未滿足價(jià)態(tài)的任意雜原子被假定為具有足以滿足所述價(jià) 態(tài)的氫原子。
[0094] 如本文中使用的，術(shù)語"烷基"或"亞烷基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和 直鏈飽和脂肪族烴基。例如，"(^至C 6烷基"或"C i 6烷基"表示具有1個(gè)至6個(gè)碳原子的烷 基。烷基可為未取代或取代的（其中至少一個(gè)氫被另一化學(xué)基團(tuán)取代）。烷基實(shí)例包括但 不限于，甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如，正丙基和異丙基）、丁基（例如，正丁基、異丁基、 叔丁基）和戊基（例如，正戊基、異戊基、新戊基）。當(dāng)使用"C。烷基"或"C。亞烷基"時(shí)，其 意欲表不直接的鍵。
[0095] "烯基"或"亞烯基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)和一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè) 碳-碳雙鍵（其可存在于沿鏈的任一穩(wěn)定點(diǎn)處）的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈。例如，"(：2至 〇6烯基"或"C 2 6烯基"（或亞烯基）意欲包括C 2、C3、C4、（：5和C 6烯基。烯基的實(shí)例包括但 不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊稀 基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2 -甲基丙烯基和4-甲基戊烯基。
[0096] 術(shù)語"烷氧基"或"烷基氧基"是指-0-烷基。例如，"(^至C 6烷氧基"或"C i 6烷 氧基"（或烷基氧基）意欲包括Cp C2、C3、C4、05和C 6烷氧基。烷氧基實(shí)例包括但不限于， 甲氧基、乙氧基、丙氧基（例如，正丙氧基和異丙氧基）和叔丁氧基。類似地，"烷基硫基 (alkylthio) "或"硫代烷基（thioalkoxy) "代表具有指定數(shù)量碳原子的借由硫橋進(jìn)行連接 的如上所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
[0097] " 基"或" 素"包括氟、氯、溴和碘。" 代烷基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)且 取代有1個(gè)或多個(gè)鹵素的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于，氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2, 2, 2-三氟乙基、七氟丙基和七 氯丙基。鹵代烷基的實(shí)例還包括意欲包括具有指定碳原子數(shù)且取代有一個(gè)或多個(gè)氟原子的 支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基的"氟烷基"。
[0098] "鹵代烷氧基"或"鹵代烷基氧基"代表具有指定數(shù)量碳原子的借由氧橋進(jìn)行連接 的如上所定義的鹵代烷基。例如，"C1 6鹵代烷氧基"意欲包括C i、C2、C3、C4、(：5和C 6鹵代烷 氧基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于，三氟甲氧基、2, 2, 2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類 似地，"鹵代烷基硫基"或"硫代鹵代烷基"代表具有指定數(shù)量碳原子的借由硫橋進(jìn)行連接的 如上所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-s-。
[0099] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)狀烷基，其包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。例如，" (：3_(：6環(huán)烷基" 或"C36環(huán)烷基"意欲包括C 3、C4、CjP C6環(huán)烷基。環(huán)烷基實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基和降莰烷基（norbornyl)。支鏈環(huán)烷基（例如1-甲基環(huán)丙基和2-甲基 環(huán)丙基）包括在"環(huán)烷基"的定義中。術(shù)語"環(huán)烯基"是指環(huán)狀烯基。C46環(huán)烯基意欲包括 C4、CjP C6環(huán)烯基。環(huán)烯基實(shí)例包括但不限于，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
[0100] 如本文中使用的，"碳環(huán)"、"碳環(huán)基"或"碳環(huán)殘基"意欲指任何穩(wěn)定的3元、4元、5 元、6元、7元或8元單環(huán)或雙環(huán)或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元雙環(huán)或三環(huán)，其 中任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族的。此類碳環(huán)的實(shí)例包括但不限于， 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷 基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、[3. 3. 0]雙環(huán)辛烷、[4. 3. 0]雙環(huán)壬烷、[4. 4. 0]雙環(huán)癸 烷（十氫化萘）、[2. 2. 2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基和四氫萘基 (四氫萘）。如上所示，橋接環(huán)還包括在碳環(huán)的定義內(nèi)（例如，[2. 2.2]雙環(huán)辛烷）。除非另 外指定，否則優(yōu)選的碳環(huán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、茚滿基和四氫萘基。當(dāng)使 用術(shù)語"碳環(huán)"時(shí)，其意欲包括"芳基"。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)至三個(gè)碳原子連接兩個(gè)非 相鄰碳原子時(shí)，則產(chǎn)生橋接環(huán)。優(yōu)選的橋?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)碳原子。應(yīng)當(dāng)注意的是，橋總是將單 環(huán)轉(zhuǎn)化成三環(huán)。當(dāng)環(huán)橋接時(shí)，針對環(huán)所列舉的取代基還可存在于橋上。
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