7-溴-4-氯噻酚并[3,2-d]嘧啶的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種噻吩并嘧啶類化合物的合成工藝，具體涉及一種7-溴-4-氯噻酚 并[3, 2-D]嘧啶的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻吩并嘧啶類雜環(huán)化合物具有殺菌、除草、殺蟲及醫(yī)藥活性，具有廣闊的應用前 景，尤其噻吩并嘧啶類藥物是一種新型的通過抑制SRC家族蛋白激酶的抗腫瘤類藥物，此 類藥物的合成用到一個重要的中間體7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶（即：7_溴-4-氯 并噻吩[3, 2-D]并嘧啶，CAS號：31169-27-4)，因此研究該中間體的合成方法和工藝改進具 有重要意義和應用價值。7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0004] CN102250111A(公布日201L IL 23)公開了一種7-溴-4-氯噻吩并嘧啶的制 備方法，以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯為原料，通過關(guān)環(huán)，上溴，氯化等步驟最終合成了 7_溴-4-氯噻吩并嘧啶。
[0005] 雖然上述現(xiàn)有技術(shù)公開了一種7-溴-4-氯噻酸并[3, 2-D]啼啶的合成方法，能夠 滿足一定的需要，但是在本發(fā)明的實現(xiàn)過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)有技術(shù)方案還存在一些 不足和缺點，比如第二步中，上溴的收率為76%，收率偏低，影響總收率，不利于工業(yè)上的大 規(guī)模應用。
[0006] 因此，對于7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成方法存在進一步的改進和優(yōu)化 需求，這正是本發(fā)明得以完成的動力和出發(fā)點所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，通過大量的深入研究之后，從而提供了 一種7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工藝，總收率獲得明顯提高，降低了成本，有利 于工業(yè)上的大規(guī)模應用。
[0008] 上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)，一種7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工 藝，包括以下步驟：
[0009] 步驟一，將3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺加入到乙二醇甲醚中，加熱120°C~ 140°C回流1~6h，然后旋到溶劑不再減少時加入飽和食鹽水，過濾，得到固體4-羥基噻吩 并嘧啶；
[0010] 步驟二，將所述4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉加入溶劑丙 酮中，5 °C~30 °C反應1~9h后，過濾，棄去固體，濾液中加水攪拌，過濾，收集固體，干燥，得 到4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶；
[0011] 步驟三，將所述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，120°C~130°C加熱回 流2~13h，然后倒入冰水中，攪拌，有固體生成，過濾，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并 [3, 2-D]嘧啶。
[0012] 優(yōu)選的，步驟二中，所述4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩 爾比為 I: (1 ~1. 5) : (0· 03 ~0· 15)，更優(yōu)選 1:1:0. 06。
[0013] 優(yōu)選的，步驟二中，15°C反應4h。
[0014] 優(yōu)選的，步驟一中，所述3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩爾比為1:1. 2,加 熱130°C回流3h。
[0015] 優(yōu)選的，步驟三中，所述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1:9， 125°C加熱回流6h。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，上述技術(shù)方案具有如下有益效果：通過在步驟二中增加廉價 易得的六偏磷酸鈉作為催化劑，實現(xiàn)步驟二中合成4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶這一中間產(chǎn) 物的單獨收率明顯提尚，其提尚幅度近30 %，進而使得最終目標廣物7-溴_4_氯噻酸并 [3, 2-D]嘧啶的總收率也獲得了相應幅度的提高，有效降低了成本，適于工業(yè)上大規(guī)模合成 應用。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術(shù) 人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發(fā)明 的保護范圍。
[0018] 實施例1
[0019] 本實施例涉及一種7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工藝，由以下步驟組 成：
[0020] 步驟一，將Imol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和I. 2mol甲酰胺加入到溶劑乙二醇 甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩爾比為1:1. 2,加熱130°C回流3h，然后旋 到溶劑不再減少時加入50ml飽和食鹽水，過濾，40°C干燥得到固體4-羥基噻吩并嘧啶，收 率 92%，純度 99. 2% ;
[0021] 步驟二，將上述4-羥基噻吩并嘧啶以及N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、六偏磷酸 鈉加入溶劑丙酮中，4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩爾比為 1:1:0.06, 15°C反應4h后，過濾，棄去固體，濾液中加50ml水攪拌，過濾，收集固體，40°C干 燥，得到4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶，收率98. 1 %，純度99. 6 % ;
[0022] 步驟三，將上述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羥基-7-溴噻吩并 嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1:9,125°C加熱回流6h，然后倒入500ml冰水中，攪拌，有固體 生成，過濾，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶，收率89%，純度99. 4%。
[0023] MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500MHz) δ :9. 07(s，1H)，8. 15(s，1H)。
[0024] 實施例2
[0025] 本實施例涉及一種7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工藝，由以下步驟組 成：
[0026] 步驟一，將Imol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和I. 2mol甲酰胺加入到溶劑乙二 醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩爾比為1:1. 2,加熱120°C回流4h，然后 旋到溶劑不再減少時加入50ml飽和食鹽水，過濾，40°C干燥得到固體4-羥基噻吩并嘧啶， 93%，純度 99. 3% ;
[0027] 步驟二，將上述4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、六偏磷酸鈉加入 溶劑丙酮中，4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩爾比為1:1.5:0.03， 20°C反應9h后，過濾，棄去固體，濾液中加50ml水攪拌，過濾，收集固體，40°C干燥，得到 4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶，收率97. 8%，純度99. 8% ;
[0028] 步驟三，將上述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羥基-7-溴噻吩并 嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1:9，120 °C加熱回流7h，然后倒入500ml冰水中，攪拌，有固體 生成，過濾，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶，收率88%，純度99. 2%。
[0029] MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500MHz) δ :9. 05(s，1H)，8. 14(s，1H)。
[0030] 實施例3
[0031] 本實施例涉及一種7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工藝，由以下步驟組 成：
[0032] 步驟一，將Imol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和I. 2mol甲酰胺加入到溶劑乙二 醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩爾比為1:1. 2,加熱130°C回流6h，然后 旋到溶劑不再減少時加入50ml飽和食鹽水，過濾，40°C干燥得到固體4-羥基噻吩并嘧啶， 92. 5%，純度 99. 1% ;
[0033] 步驟二，將上述4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、六偏磷酸鈉加入溶 劑丙酮中，4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩爾比為1