:1:0. 1，30°C 反應Ih后，過濾，棄去固體，濾液中加50ml水攪拌，過濾，收集固體，40°C干燥，得到4-羥 基-7-溴噻吩并嘧啶，收率97. 5%，純度99. 5% ;
[0034] 步驟三，將上述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羥基-7-溴噻吩并 嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1:9,125°C加熱回流13h，然后倒入500ml冰水中，攪拌，有固體 生成，過濾，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶，收率87%，純度99. 3%。
[0035] MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500MHz) δ :9. 07(s，1H)，8. 14(s，1H)。
[0036] 實施例4
[0037] 本實施例涉及一種7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工藝，由以下步驟組 成：
[0038] 步驟一，將Imol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和I. 2mol甲酰胺加入到溶劑乙二 醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩爾比為1:1. 2,加熱140°C回流lh，然后 旋到溶劑不再減少時加入50ml飽和食鹽水，過濾，40°C干燥得到固體4-羥基噻吩并嘧啶， 93%，純度 99.0% ;
[0039] 步驟二，將上述4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、六偏磷酸鈉加入 溶劑丙酮中，4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩爾比為1:1.2:0. 15， 5 °C反應5h后，過濾，棄去固體，濾液中加50ml水攪拌，過濾，收集固體，40 °C干燥，得到 4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶，收率97. 7%，純度99. 4% ;
[0040] 步驟三，將上述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羥基-7-溴噻吩 并嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1:9,130°C加熱回流2h，然后倒入500ml冰水中，攪拌，有固 體生成，過濾，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶，，收率88. 5%，，純度 99. 1% 〇
[0041] MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500MHz) δ :9. 06(s，1H)，8. 16(s，1H)。
[0042] 對比例I
[0043] 本對比例與實施例1的區(qū)別在于：步驟二中，不加入六偏磷酸鈉作為催化劑，步驟 二的單獨收率為75%。步驟二最終獲得的化合物經(jīng)過質(zhì)譜和核磁檢測確定7_漠_4_氣噻 酚并[3, 2-D]嘧啶。MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500MHz) δ :9. 07(s，1H)，8. 15(s， 1H) 〇
[0044] 對比例2
[0045] 本對比例與實施例2的區(qū)別在于：步驟二中，不加入六偏磷酸鈉作為催化劑，步驟 二的單獨收率為76%。步驟二最終獲得的化合物經(jīng)過質(zhì)譜和核磁檢測確定7_漠_4_氣噻 酚并[3, 2-D]嘧啶。MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500ΜΗζ) δ :9. 08(s，1Η)，8· 15(s， 1H) 〇
[0046] 對比例3
[0047] 本對比例與實施例3的區(qū)別在于：步驟二中，不加入六偏磷酸鈉作為催化劑，步驟 二的單獨收率為76. 5 %。步驟二最終獲得的化合物經(jīng)過質(zhì)譜和核磁檢測確定7_漠_4_氣噻 酚并[3, 2-D]嘧啶。MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500ΜΗζ) δ :9. 07(s，1Η)，8· 16(s， 1H) 〇
[0048] 對比例4
[0049] 本對比例與實施例4的區(qū)別在于：步驟二中，不加入六偏磷酸鈉作為催化劑，步驟 二的單獨收率為75. 5 %。步驟二最終獲得的化合物經(jīng)過質(zhì)譜和核磁檢測確定7_漠_4_氣噻 酚并[3, 2-D]嘧啶。MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500ΜΗζ) δ :9. 06(s，1Η)，8· 14(s， 1H) 〇
[0050] 結(jié)論分析
[0051] 分別實施上述實施例1-4和對比例1-4,并統(tǒng)計步驟二的單獨收率和三步的總收 率。實施例1-4中，步驟二的單獨收率均在98 %左右，總收率在80 %左右，而對比例1-4 中，步驟二的單獨收率均在75-76. 5%左右，總收率在61-62%左右。相對于對比例，實施 例中步驟二的單獨收率的提高幅度達30%，進而使得最終的總收率也相應獲得了幅度達 30%的明顯提高，有利于降低成本，說明步驟二中額外加入六偏磷酸鈉作為催化劑，對于 在步驟二中生成4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶這一中間產(chǎn)物的反應有著至關(guān)重要的影響，尤 其是步驟二中4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩爾比為I: (1~ 1. 5) : (0. 03~0. 15)時效果明顯，其中三者的摩爾比1:1:0. 06可以作為最佳實施例。
[0052] 以上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述 特定實施方式，本領域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影 響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。
【主權(quán)項】
1. 一種7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟： 步驟一，將3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺加入到乙二醇甲醚中，加熱120°C~ 140°C回流1~6h，然后旋到溶劑不再減少時加入飽和食鹽水，過濾，得到固體4-羥基噻吩 并嘧啶； 步驟二，將所述4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉加入溶劑丙酮中， 5°C~30°C反應1~9h后，過濾，棄去固體，濾液中加水攪拌，過濾，收集固體，干燥，得到 4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶； 步驟三，將所述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，120°C~130°C加熱回流 2~13h，然后倒入冰水中，攪拌，有固體生成，過濾，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并 [3, 2-D]嘧啶。2. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟二中，所述4-羥基噻吩并啼啶、 N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩爾比為I: (1~1. 5) : (0. 03~0. 15)。3. 如權(quán)利要求2所述的合成工藝，其特征在于，步驟二中，所述4-羥基噻吩并啼啶、 N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉的摩爾比為1:1:0. 06。4. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟二中，15°C反應4h。5. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟一中，所述3-氨基-2-甲酸甲酯噻 吩和甲酰胺的摩爾比為1:1. 2,加熱130°C回流3h。6. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟三中，所述4-羥基-7-溴噻吩并啼 啶與三氯氧磷的摩爾比為1:9,125°C加熱回流6h。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工藝，包括以下步驟：將3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺加入到乙二醇甲醚中，加熱120～140℃回流，然后旋到溶劑不再減少時加入飽和食鹽水，過濾，得到固體4-羥基噻吩并嘧啶；將所述4-羥基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亞胺、六偏磷酸鈉加入丙酮中，5～30℃反應，過濾，濾液中加水攪拌，過濾，收集固體得4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶；將所述4-羥基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，加熱回流，然后倒入冰水中，攪拌，有固體生成，過濾，晾干，即得。本發(fā)明提高了7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的總收率，有效降低了成本，適于工業(yè)上大規(guī)模合成應用。
【IPC分類】C07D495/04
【公開號】CN105218560
【申請?zhí)枴緾N201510744414
【發(fā)明人】謝應波, 張慶, 張華 , 徐肖冰, 羅桂云
【申請人】上海泰坦科技股份有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年11月4日