一種對稱型嘧啶基碘鎓鹽及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于艦鐵鹽及其制備方法領域，特別設及一種對稱型喀晚基艦鐵鹽及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]二芳基艦鐵鹽（Wang, B.，et al.，F(xiàn)luoride-promoted ligand exchange in diaryliodonium salts. Journal of Fluorine Chemistry, 2010. 131(11):p. 1113-1121) 由于其獨特的反應性能，在近幾十年里得到了很多化學家們的關注。作為芳化試劑，二芳 基艦鐵鹽可W直接與各種親核試劑發(fā)生親電芳基化反應（Umierski，N. ;ManoHkakes，G. 化g. Lett. 2012, 14, 188.)，也可1^通過過渡金屬催化發(fā)生交叉偶聯(lián)反應（Gigant，N.; Chausset-Boissarie, L. ;Belhomme，M.-C. ;Poisson，T. ;Pannecoucke, X. ;Gillaizeau, I. 0rg.Lett.2012，14,278)或串聯(lián)環(huán)化反應（Zhu，S. ;MacMillan，D.W.C.J.Am.Chem. Soc. 2012, 134, 10815) D當1申氣離子作為親核試劑時，能夠一步實現(xiàn)后期一步氣代制 備氣化標記正電子發(fā)射斷層掃描巧ET)示蹤劑（Qien, K. and G.F. Koser, Direct and regiocontrolled synthesis of a -phenyl ketones from silyl enol ethers and diphenyl iodonium fluoride. J. Org. Qiem.，1991. 56 (20) :p. 5764-7 ; A. Shah, V. W. Pike, D. A. Widdowson, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I:Organic and Bio-Organic Qiemistry，1998, 2043-2046 ;M. E.Phelps.Proceedings of the National Academy of Sciences of化e United States of America, 2000,97:9226-9233 Lasne, C. Perrio, J.民ouden, L. Barre, D.民oeda, F. Dolle, C. Crouzel, Topics in Current Chemistry,2002,222:201-258 ;S.M.Ametamey，M. Honer，P. A. Schubiger, Chemical 民eviews(Washington,DC,United States),2008，108:1501-1516 ;S. Daniels，S. F.M. Tohid，W. Velangup arackel, A. D. Westwell ,Expert Opinion on Drug Discoveiy，2010, 5:291-304)D
[0003] PET是在臨床腫瘤診斷^及療效監(jiān)測領域有大量應用的核醫(yī)學成像技 術(shù)，也是唯一具有無創(chuàng)傷性特點的用解剖形態(tài)方式進行功能、代謝和受體顯像的技 術(shù)。1中標記的PET示蹤劑因具有適中的半衰期與較高的成像分辨率而備受關注 (S. M. Ametamey, M. Honer, P. A. Schubiger, Chemical民eviews(Washington,DC,United States), 108, 2008, 1501-1516)。然而1申-示蹤劑的合成受到I中氣源反應性的限制，往往 需要在合成早期引入1中原子。W艦鐵鹽作為前體，能夠?qū)崿F(xiàn)基于用廉價高放射性1中的后 期氣代，從而獲得高放射性的優(yōu)質(zhì)1中-示蹤劑，被認為是極具潛力的1中-示蹤劑制備方法 (St巧hen G. D. Bi jia Wang. Angew. Qiem. Int. Ed. 2010, 49, 4079 - 4083)。
[0004] 文獻報導的的二芳基艦鐵鹽示蹤劑前體結(jié)構(gòu)如圖1所示，其中Ari為對甲氧基 苯基、2-嚷吩基、2,4,6-^甲基苯基等定向基團化11111)，扣〇叫&^1115.伽(31.]\16(1.]\1〇1. Imaging2010，44, 25 - 32)，A。為具有示蹤劑功能基元的芳香基團。盡管Ari具有導向性， 氣離子與其反應時仍會生成的四種不同產(chǎn)物，當A。本身的電負性較高時，該反應的選擇性 和示蹤劑Arz-F的得率會大大降低。氣離子等親核試劑反應時，S價艦連接的兩個不同芳基 均可能作為艦代芳控離去。有文獻報道引入金屬催化（PeterJ.H.Scott.化okoIchiishi. 化g.Lett.，2014, 16(12)，3224 - 3227)W改善氣代反應的選擇性，但如圖1所示，運類方法 并不能從根本上杜絕Ari-F、Arz-I等副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種對稱型喀晚基艦鐵鹽及其制備方法，該制 備方法所用氧化方法無酸、高效、溫和；反應后處理易操作，產(chǎn)率較高；該對稱型喀晚基艦 鐵鹽作為1中-尿喀晚PET藥物合成的前體，與1中氣離子反應、脫保護，兩步制得高放射產(chǎn)率 的1中-5-氣尿喀晚PET示蹤劑，避免了選擇性差、產(chǎn)率低、分離困難等問題。
[0006] 本發(fā)明的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽，結(jié)構(gòu)通式為：
[0007]
[0008] 其中，R為芐基、甲基、乙基、丙基、下基、異丙基或叔下基；X為六氣憐酸離子、四氣 棚酸離子、=氣乙酸離子、=氣甲橫酸離子或甲基苯橫酸離子。
[0009] 本發(fā)明的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，包括：
[0010] (1)5-漠尿喀晚與過量的=氯氧憐在40°C反應12h，加入冰水巧滅反應，萃取，減 壓蒸饋，得到5-漠-2, 4-二氯喀晚；將醇ROH溶解在無水甲苯中，25°C氮氣保護下與氨化鋼 反應至無氣體生成，將所得懸浮液冷卻至室溫，攬拌條件下滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚，攬拌 反應12h，過濾，蒸干溶劑，得到5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚；
[0011] (2)將步驟（1)中的5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚溶于四氨巧喃中，-78°C氮氣保護 下與下基裡試劑攬拌反應，得到5-裡-2,4二烷氧基喀晚中間體；將中間體分別與單質(zhì)艦和 有機金屬面化物反應，得到5-艦-2, 4-二烷氧基喀晚和金屬喀晚衍生物5-M-2,4-二燒氧 基喀晚；其中，5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚與下基裡試劑的摩爾比為1 :1.2 ; 陽01引 做將步驟似中5-艦-2,4-二烷氧基喀晚溶于無水乙臘中，與氮-氣試劑W及 S甲基娃類試劑TMSX-1，在35-45°C下反應3-8小時，得到2,4-二烷基喀晚基S價艦中間 體；其中，5-艦-2,4-二烷氧基喀晚與氮-氣試劑的摩爾比為1 :2~2. 5 ;5-艦-2,4-二燒 氧基喀晚與S甲基娃類試劑TMSX-I的摩爾比為1 :3~5 ; 陽01引 （4)將步驟（3)中2,4-二烷基喀晚基S價艦中間體與S甲基娃類試劑TMSX-2和 步驟（2)中金屬喀晚衍生物，在常溫下反應0. 5-2小時，然后加入陰離子鋼鹽或鐘鹽的水溶 液，萃取，得到對稱型喀晚基艦鐵鹽；其中S價艦中間體與TMSX-2的摩爾比為1 :1~1. 5 ; S價艦中間體與金屬喀晚衍生物的摩爾比為1:1~1.2。
[0014] 所述步驟（1)中萃取為乙酸萃取。
[0015] 所述步驟（1)中減壓蒸饋除去乙酸和過量的=氯氧憐。
[0016] 所述步驟（1)中滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚的過程溫度不超過25°C。
[0017] 所述步驟（1)中過濾除去析出的氯化鋼。
[0018] 所述步驟（2)中攬拌反應的時間為90min。
[0019] 所述步驟（2)中M為二氣棚酸基、二烷基娃基或二烷基錫基；其中，烷基為甲基、乙 基、正下基中的至少一種。
[0020] 所述步驟（3)中氮-氣試劑氧化性適中且在乙臘中溶解度較高。
[0021] 所述氮-氣試劑為1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚 酸）鹽或者1-氣-2,6-二氯化晚四氣棚酸鹽。
[0022] 所述步驟（3)中S甲基娃類試劑TMSX-I為S甲基娃乙酸醋TMS0Ac、S甲基娃疊氮 甲基娃異氯酸醋TMSNCO。
[0023] 所述步驟（4)中S甲基娃類試劑TMSX-2為S甲基娃S氣乙酸醋，S甲基娃對甲苯 橫酸醋或=甲基娃=氣橫酸醋；其中，X是強酸的共輛堿。
[0024] 所述步驟（4)中陰離子鋼鹽或鐘鹽中陰離子為強酸的共輛堿，陰離子鋼鹽或鐘鹽 為四氣棚酸鋼、四氣棚酸鐘、六氣憐酸鋼或六氣憐酸鐘。
[00巧]步驟（4)中離子交換所得的二芳基艦鐵鹽難溶于水。
[0026] 本發(fā)明提供了一種合成系列對稱喀晚基艦鐵鹽的方法，采用氮-氣試劑作為氧化 劑，解決了傳統(tǒng)艦鐵鹽合成過程氧化條件劇烈，與多種官能團不相容問題。產(chǎn)物艦鐵鹽結(jié)構(gòu) 如下式所示：
[0027]
[0028] 其中，R=芐基、甲基、乙基、丙基、下基、異丙基或叔下基，X為六氣憐酸根離子、四 氣棚酸根離子、=氣乙酸根離子、=氣甲橫酸根離子、或甲基苯橫酸根離子。該對稱型艦鐵 鹽作為1中-尿喀晚PET藥物合成的前體，與1中氣離子反應、脫保護，兩步制得高放射產(chǎn)率 的1中-5-氣尿喀晚PET示蹤劑，避免了選擇性差、產(chǎn)率低、分離困難等問題。 陽0巧]有益效果
[0030] (1)本發(fā)明的制備方法能夠獲得具有傳統(tǒng)方法無法獲得的對稱型喀晚基艦鐵鹽；
[0031] (2)本發(fā)明中所用氧化方法無酸、高效、溫和；反應后處理易操作，產(chǎn)率較高； 陽0巧做本發(fā)明中的對稱型艦鐵鹽作為1申-尿喀晚陽T藥物合成的前體，與1申氣離子 反應、脫保護，兩步制得高放射產(chǎn)率的1中-5-氣尿喀晚PET示蹤劑，避免了選擇性差、產(chǎn)率 低、分離困難等問題。
【附圖說明】
[0033] 圖1為典型二芳基艦鐵鹽前體與氣離子反應示圖；
[0034] 圖2為實施例1中二（5-化4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵六氣憐酸鹽在気代甲苯 中的核磁氨譜圖；
[0035] 圖3為實施例1中二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵六氣憐酸鹽在気代乙臘 中的核磁碳譜圖；
[0036] 圖4為實施例2中二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵對甲苯橫酸鹽在気代甲 苯中的核磁氨譜圖；
[0037] 圖5為實施例2中二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵對甲苯橫酸鹽在気代甲 苯中的核磁碳譜圖。
【具體實施方式】
[0038] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，運些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領域技術(shù)人 員可W對本發(fā)明作各種改動或修改，運些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。 陽〇例 實施例1
[0040] 二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵六氣憐酸鹽化is(2, 4-bis化enzyloxy) pyrimidin-5-yl)iodoniumhexafluorophosphates)的審[I備，結(jié)構(gòu)女曰下戶/f示：
[0041 ]
陽0創(chuàng) （1)制備5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚
[004