3] 5-漠尿喀晚19.Ig(IOOmmol)與60mlS氯氧憐混合，并在125°C攬拌反應(yīng)五天，加 入100mL冰水巧滅反應(yīng)。用120ml乙酸分=次萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相并減壓蒸饋除去乙 酸和過量的S氯氧憐后得到5-漠-2, 4-二氯喀晚19. 4g(87% )。將6. 7ml(65mmol)苯甲 醇溶解在70ml無水甲苯中，在50氮?dú)狻?：保護(hù)下與2. 9gNaH(GOmmol)反應(yīng)至無氣體生成， 將所得懸浮液冷卻至室溫，在攬拌條件下緩慢滴加5-漠-2, 4-二氯喀晚4. 5g(20mmol)，滴 加過程確保溫度不超過25°C。反應(yīng)液繼續(xù)在室溫下攬拌12小時，過濾除去析出的氯化鋼， 蒸干溶劑得到5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚3. 44g(93% )。
[0044] (2)制備5-S下基錫基-2, 4-二卞氧基喀晚和5-艦-2, 4-二卞氧基喀晚
[0045] 在兩個Schlenk燒瓶中分別將5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚2. 9Ig(IOmmol)溶于50ml 無水四氨巧喃中，并在-78°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別逐滴加入4. 5ml正下基裡正己燒溶液（2. 5M， 1. 12當(dāng)量）4. 5ml，保持-78°C并繼續(xù)攬拌1小時。分別加入=下基氯化錫3. 36ml(12mmol) 和溶于IOml無水四氨巧喃的艦單質(zhì)化99g，12mmol)，并逐漸升溫至室溫反應(yīng)12小時。旋 干溶劑，分別得到5-S下基錫基-2, 4-二卞氧基喀晚和5-艦-2, 4-二卞氧基喀晚。W正 己燒/乙酸乙醋=20:1作為展開劑分離有機(jī)錫衍生物，進(jìn)行柱層析分離，最終得產(chǎn)物5-= 下基錫-2, 4-二卞基喀晚2. 89克，分離產(chǎn)率45%。W正己燒/乙酸乙醋=12:1作為展開 劑進(jìn)行色譜柱分離，得產(chǎn)物5-艦-2, 4-二卞氧基喀晚3. 55克，分離產(chǎn)率85%。
[0046] (3)制備5-(二乙酷氧基艦）-2,4-二烷基喀晚 W47] 將5-艦-2, 4-二（卞氧基）-喀晚0. 418g(lmm〇U、S甲基娃基乙酸醋 0. 9mU6mmol)W及1-氯甲基-4-氣-1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛燒二四氣棚酸鹽 0. 85g(2. 4mmol)分別溶于3mL無水乙臘，兩溶液會合后在45°C避光攬拌反應(yīng)6小時，得到 =價艦中間體5-(二乙酷氧基艦）-2,4-二烷基喀晚。
[0048] (4)制備二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵六氣憐酸鹽
[0049] 在上步得到的含5-(二乙酷氧基艦）-2，4-二烷基喀晚中間體反應(yīng)液中加入 0. 19ml(Immol)S氣乙酸S甲基娃脂TMSTFA和0.58克2, 4-二（苯基甲氧基）-5-S下 基錫喀晚，繼續(xù)攬拌反應(yīng)2小時，冷卻至室溫后將反應(yīng)液慢慢滴加到6ml的六氣憐酸鐘 KPF6(lmmol/ml)水溶液中，W15mL二氯甲燒萃取3次。合并有機(jī)萃取相并W水硫酸鋼干 燥后旋干溶劑，在所得粘稠狀液體中加入98 :2乙酸/二氯甲燒混合液，過濾得到產(chǎn)物二 巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵六氣憐酸鹽0.57g(微黃色固體），分離產(chǎn)率67 %。產(chǎn)物 在気代甲苯中的Ihnmr譜圖如圖2所示，58. 21 (S，2H)為喀晚環(huán)上質(zhì)子，7. 35-7. 02 (m，20H) 為卞氧基苯環(huán)上的質(zhì)子，5. 24(s，4H)和5. 14(s，4H)為卞氧基亞甲基質(zhì)子；在気代乙臘中 的"CNMR譜圖如圖 3 所示，5 166. 94,166. 91，166. 30,135. 75,134. 73,128. 84,128. 75， 128.68,128.53,128.48,128.35,117. 33,88. 15,70. 60。
[0050] 實(shí)施例2
[0051] 二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵對甲苯橫酸鹽化is(2, 4-bis化en巧Io巧） py;rimidin-5-yl)iodoniumtos}date)的制備，結(jié)構(gòu)式如下：
[0052]
陽05引 （1)制備5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚：與實(shí)例1中的第一步（1)相同。
[0054] (2)制備5-化4-二卞氧基-喀晚基）二氣棚酸鐘和5-艦-2, 4-二卞氧基喀晚 陽化5] 在Schlenk燒瓶中將2,4-二卞氧基喀晚2.91g(l〇mm〇l)溶于50ml無水四氨 巧喃中，并在-78°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別逐滴加入6. 5ml叔下基裡正己燒溶液（1. 7M，1. 12當(dāng) 量）4. 5ml，保持-78°C并繼續(xù)攬拌30分鐘，緩慢在反應(yīng)液中滴加棚酸=異丙醋2. 26克 (12mmol)，升溫至室溫后繼續(xù)攬拌反應(yīng)8小時，加入0. 2mol/L的鹽酸攬拌兩小時。W90ml 二氯甲燒分=次萃取反應(yīng)液，有機(jī)相合并干燥去除溶劑，所得固體溶于IOml無水甲醇，在 攬拌的同時緩慢加入IOml濃度為3M的氣氨化鐘水溶液，繼續(xù)攬拌1小時后將析出白色固 體濾出。所得固體溶于干燥的丙酬，并過濾除去無機(jī)不溶物，旋蒸干燥得到產(chǎn)物5- (2, 4-二 卞氧基-喀晚基）二氣棚酸鐘CH2Cl2(30ml*3)萃取，旋干得產(chǎn)物3. 2克。分離產(chǎn)率81%。 陽056] 5-艦-2, 4-二卞氧基喀晚的制法與實(shí)例1中第二步似中所述相同。
[0057] (3)制備5-(二乙酷氧基艦）-2, 4-二烷基喀晚 陽化引 將5-艦-2, 4-二（卞氧基）-喀晚0. 418g(lmmol)、S甲基娃基乙酸鹽 0. 9mU6mmol)W及1-氣-2,6-二氯化晚四氣棚酸鹽0. 76g(3mmol)分別溶于3血無水乙 臘，兩溶液會合后在40°C避光攬拌反應(yīng)4小時，得到=價艦中間體5-(二乙酷氧基艦）-2， 4-二烷基喀晚。
[0059] (4)制備二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵對甲苯橫酸鹽
[0060] 在上步得到的含5-(二乙酷氧基艦）-2，4-二烷基喀晚中間體反應(yīng)液中加入對 甲苯橫酸S甲基娃脂0. 2ml(Immol)和5-化4-二卞氧基-喀晚基）二氣棚酸鐘0. 40克 (Immol)，在室溫下繼續(xù)攬拌反應(yīng)4小時，在反應(yīng)液中加入IOml飽和氯化鋼水溶液，W15mL 二氯甲燒萃取3次。合并有機(jī)萃取相并W水硫酸鋼干燥后旋干溶劑，在所得粘稠狀液體中 加入99 :1乙酸/二氯甲燒混合液，過濾得到產(chǎn)物二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）艦鐵對 甲苯橫酸鹽0.73g(微黃色固體），分離產(chǎn)率83%。產(chǎn)物在気代甲苯中的Ihnmr譜圖如圖4 所示，5 9. 32 (S, 2H)為喀晚環(huán)上質(zhì)子，7.66(d2H)和7. 81(d2H)為苯橫酸苯環(huán)上的質(zhì)子， 7. 33-6. 80(m，20H)為卞氧基苯環(huán)上的質(zhì)子，5. 23(s，4H)和5. 19(s，4H)為卞氧基亞甲基質(zhì) 子；在気代甲苯中的"CNMR譜圖如圖 5 所示，5 167. 08,166. 86,166. 40,136. 03,135. 21， 125. 94,125. 00,124. 76,124. 52,90. 73,70. 09,69. 81。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對稱型喀晚基艦鐵鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為：其中，R為芐基、甲基、乙基、丙基、下基、異丙基或叔下基；X為六氣憐酸離子、四氣棚酸 離子、Ξ氣乙酸離子、Ξ氣甲橫酸離子或甲基苯橫酸離子。2. -種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，包括： (1) 5-漠尿喀晚與過量的Ξ氯氧憐在40°C反應(yīng)12h，加入冰水巧滅反應(yīng)，萃取，減壓蒸 饋，得到5-漠-2, 4-二氯喀晚；將醇ROH溶解在無水甲苯中，25°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下與氨化鋼反應(yīng) 至無氣體生成，將所得懸浮液冷卻至室溫，攬拌條件下滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚，攬拌反應(yīng) 12h，過濾，蒸干溶劑，得到5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚； (2) 將步驟（1)中的5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚溶于四氨巧喃中，-78°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下與 下基裡試劑攬拌反應(yīng)，得到5-裡-2,4二烷氧基喀晚中間體；將中間體分別與單質(zhì)艦和有機(jī) 金屬面化物反應(yīng)，得到5-艦-2, 4-二烷氧基喀晚和金屬喀晚衍生物5-M-2,4-二烷氧基喀 晚；其中，5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚與下基裡試劑的摩爾比為1 :1.2 ; (3) 將步驟（2)中5-艦-2,4-二烷氧基喀晚溶于無水乙臘中，與氮-氣試劑W及Ξ甲 基娃類試劑TMSX-1，在35-45Γ下反應(yīng)3-8小時，得到2,4-二烷基喀晚基Ξ價艦中間體；其 中，5-艦-2,4-二烷氧基喀晚與氮-氣試劑的摩爾比為1 :2~2.5 ;5-艦-2,4-二烷氧基 喀晚與Ξ甲基娃類試劑TMSX-1的摩爾比為1 :3~5 ; (4) 將步驟（3)中2,4-二烷基喀晚基Ξ價艦中間體與Ξ甲基娃類試劑TMSX-2和步驟 (2)中金屬喀晚衍生物，在常溫下反應(yīng)0. 5-2小時，然后加入陰離子鋼鹽或鐘鹽的水溶液， 萃取，得到對稱型喀晚基艦鐵鹽；其中Ξ價艦中間體與TMSX-2的摩爾比為1 :1~1. 5 價 艦中間體與金屬喀晚衍生物的摩爾比為1 :1~1. 2。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（1)中ROH中R為芐基、甲基、乙基、丙基、下基、異丙基或叔下基。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（1)中萃取為乙酸萃取。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（1)中滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚的過程溫度不超過25°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（2)中攬拌反應(yīng)的時間為90min。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（2)中Μ為Ξ氣棚酸基、Ξ烷基娃基或Ξ烷基錫基；其中，烷基為甲基、乙基、正下基中的 至少一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述 氮-氣試劑為1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚酸）鹽或者 1-氣-2, 6-二氯化晚四氣棚酸鹽。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（3)中Ξ甲基娃類試劑TMSX-1為Ξ甲基娃乙酸醋TMSOAc、S甲基娃疊氮了151^或^甲基 娃異氯酸醋TMSNCO。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（4)中Ξ甲基娃類試劑TMSX-2為Ξ甲基娃Ξ氣乙酸醋，Ξ甲基娃對甲苯橫酸醋或Ξ甲基 娃Ξ氣橫酸醋；其中，X是強(qiáng)酸的共輛堿。11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對稱型喀晚基艦鐵鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟（4)中陰離子鋼鹽或鐘鹽為四氣棚酸鋼、四氣棚酸鐘、六氣憐酸鋼或六氣憐酸鐘。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種對稱型嘧啶基碘鎓鹽及其制備方法，結(jié)構(gòu)式為。制備方法包括：將醇與氫化鈉反應(yīng)后滴入5-溴尿嘧啶與三氯氧磷的反應(yīng)產(chǎn)物中，反應(yīng)后與丁基鋰試劑反應(yīng)，然后分別與單質(zhì)碘和有機(jī)金屬鹵化物反應(yīng)，得到5-碘-2,4-二烷氧基嘧啶和金屬嘧啶衍生物；5-碘-2，4-二烷氧基嘧啶與氮-氟試劑以及TMSX-1反應(yīng)得到2，4-二烷基嘧啶基三價碘中間體，然后與TMSX-2和金屬嘧啶衍生物反應(yīng)后加入陰離子鈉鹽或鉀鹽，萃取，即得。本發(fā)明的制備方法所用氧化方法無酸、高效、溫和。本發(fā)明中的用于高效制備PET示蹤劑18F-5-氟尿嘧啶，避免了選擇性差、產(chǎn)率低、分離困難等問題。
【IPC分類】C07D239/52
【公開號】CN105237483
【申請?zhí)枴緾N201510764976
【發(fā)明人】王碧佳, 李成龍
【申請人】東華大學(xué)
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年11月10日