的化合物以等于或低于2. 5Ε-07Μ的IC5。抑制通過αν整聯(lián)蛋白 (例如，ανβ3和ανβ5)向玻連蛋白的細(xì)胞粘附。又一方面，使用RLMVEC測(cè)定法，本發(fā)明 的化合物以等于或低于3. 5Ε-08Μ的IC5。抑制通過αν整聯(lián)蛋白（例如，ανβ3和ανβ5) 向玻連蛋白的細(xì)胞粘附。一方面，使用兔主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（RAEC)測(cè)定法，本發(fā)明的化合物 以等于或低于2. 0E-08Μ的IC5。抑制通過αν整聯(lián)蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)向玻連 蛋白的細(xì)胞粘附。又一方面，使用RAEC測(cè)定法，本發(fā)明的化合物以等于或低于1.0Ε-08Μ 的IC5。抑制通過αν整聯(lián)蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)向玻連蛋白的細(xì)胞粘附。
[0059] -方面，本發(fā)明的化合物在體內(nèi)或體外抑制或減少組織或器官中的血管形成。一 方面，相比未經(jīng)處理的對(duì)照而言，本發(fā)明的化合物減少血管形成低于90%、80%、70%、60%、 50%、40%、30%、20%、10%或5%。又一方面，相比未經(jīng)處理的對(duì)照而言，本發(fā)明的化合物減少血 管形成低于60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%。又一方面，相比未經(jīng)處理的對(duì)照而言，本發(fā)明 的化合物減少血管形成低于40%、30%、20%、10%或5%。一方面，所述組織是眼部組織，例如視 網(wǎng)膜組織。一方面，所述器官是眼。
[0060] 一方面，本發(fā)明的化合物在局部給予后有效分布在眼后部，例如視網(wǎng)膜。一方面， 本發(fā)明的化合物在局部給予眼部后12小時(shí)、10小時(shí)、8小時(shí)、6小時(shí)、4小時(shí)、2小時(shí)或1小 時(shí)內(nèi)有效分布在視網(wǎng)膜。又一方面，本發(fā)明的化合物在局部給予眼部后8小時(shí)、6小時(shí)、4小 時(shí)、2小時(shí)或1小時(shí)內(nèi)有效分布在視網(wǎng)膜。
[0061]本發(fā)明的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法而方便地制備。本文所述 的各式的化合物可按照以下程序，自市售原料或可使用文獻(xiàn)程序制備而來的原料而制備。 這些程序顯示了代表性的本發(fā)明的化合物的制備?？梢岳斫?，可使用以下方案并采用本領(lǐng) 域公知的修改（例如，使用不同原料，改變反應(yīng)溶劑，或調(diào)節(jié)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間或溫度），來制備 并非以下方案中闡明的那些的本發(fā)明化合物。
[0062]方案 1
本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心并且因此可以外消旋體和外消旋混合 物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單個(gè)非對(duì)映體形式存在。額外的不對(duì)稱中心可存在，取 決于分子上不同取代基的性質(zhì)。每個(gè)這類不對(duì)稱中心將獨(dú)立地產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體。意圖 在混合物中的和作為純的或部分純化的化合物的所有可能的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體都包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明意圖涵蓋這些化合物的所有這類異構(gòu)體形式。
[0063] 可以如本領(lǐng)域已知的，通過對(duì)本文公開的方法的合適的修改，實(shí)現(xiàn)這些非對(duì)映體 的獨(dú)立合成或它們的色譜分離。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可通過結(jié)晶產(chǎn)物或必要時(shí)使用含有已 知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的溶劑衍生的結(jié)晶中間體的X射線晶體學(xué)來確定，。
[0064] 如有需要，可分離化合物的外消旋混合物，使得單一對(duì)映體得以分離。分離可通過 本領(lǐng)域眾所周知的方法來進(jìn)行，例如使化合物的外消旋混合物接觸對(duì)映體純的化合物，形 成非對(duì)映體混合物，再通過例如分級(jí)結(jié)晶或色譜等標(biāo)準(zhǔn)方法分離單一的非對(duì)映體。非對(duì)映 體混合物通常是通過使化合物的外消旋混合物與對(duì)映體純的酸或堿接觸而生成的非對(duì)映 體鹽的混合物。然后可通過裂解添加的手性殘基將非對(duì)映體衍生物轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映體。也 可通過色譜方法，使用本領(lǐng)域眾所周知的手性固定相，直接分離化合物的外消旋混合物。 [0065]或者，可通過立體選擇性合成，使用光學(xué)純的原料或已知構(gòu)型的試劑，通過本領(lǐng)域 眾所周知的方法，獲得化合物的任何對(duì)映體。
[0066] 本發(fā)明的一些化合物可以以非溶劑合物以及溶劑合物形式（例如水合物）存在。
[0067]"溶劑合物"是指溶劑加成形式，其含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑分子。一 些化合物具有在晶體固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。 如果溶劑是水，則形成的溶劑合物就是水合物。當(dāng)溶劑是醇，則形成的溶劑合物就是醇化 物。水合物是通過一個(gè)或多個(gè)水分子與物質(zhì)之一（例如，本發(fā)明的化合物）組合而形成，其 中水保持其分子狀態(tài)為H20,這樣的組合能夠形成一種或多種水合物。在水合物中，水分子 通過經(jīng)由分子間力、尤其是氫橋的次化合價(jià)連接。固體水合物以化學(xué)計(jì)量比例含有水作為 所謂結(jié)晶水，其中水分子就其結(jié)合狀態(tài)并不必須等同。水合物的實(shí)例包括倍半水合物、一水 合物、脫水物（dehydrate)和三水合物。同樣合適的是本發(fā)明化合物的鹽的水合物。
[0068] 對(duì)于藥用，本發(fā)明的化合物的鹽是指無毒"藥學(xué)上可接受的鹽"。然而，其它鹽也 可用于本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"中涵蓋 的鹽是指本發(fā)明的化合物的無毒鹽，其可通過將游離堿與合適有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)而制備。 代表性的鹽包括以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸 鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸 鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰 氨苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽 (isothionate)、乳酸鹽、乳二糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、 甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸 鹽、草酸鹽、pamottle(雙羥萘酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸 鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲 苯磺酸鹽、三乙基碘（triethiodide)和戊酸鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時(shí)， 其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括：堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或 鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如，季銨鹽，其可衍生自氨或有機(jī)胺，例如，二乙 胺、三乙胺、乙基二異丙胺、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺或甲基哌啶。
[0069]本發(fā)明的范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，這類前藥是本發(fā)明的化合 物的功能衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給 予"應(yīng)包括用具體公開的化合物或用可能未具體公開但在給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為指定化 合物的化合物所描述的各種疾病和病癥的治療。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序 描述于，例如，"DesignofProdrugs,"H.Bundgaard編輯，Elsevier, 1985。這些化合 物的代謝物包括在將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
[0070] 本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物的一種或多種代謝物。
[0071] 本發(fā)明也包括氘標(biāo)記的式I或II化合物或表1中列舉的化合物，其中氫原子被氘 原子取代。氘標(biāo)記的化合物包含氘的豐度顯著大于氘的天然豐度例如，〇. 015%的氘原子。
[0072] 本文使用的術(shù)語"氘富集因子"是指氘豐度和氘的天然豐度之間的比例。一方面， 本發(fā)明的化合物的氘富集因子對(duì)于各氘原子而言為至少3500 (在各氘原子上為52. 5%氘 摻入），至少4000 (60%氘摻入），至少4500 (67. 5%氘摻入），至少5000 (75%氘），至少 5500 (82. 5%氘摻入），至少6000 (90%氘摻入），至少6333. 3 (95%氘摻入），至少6466. 7 (97%氘摻入），至少6600 (99%氘摻入），或至少6633. 3 (99. 5%氘摻入）。
[0073] 可使用各種本領(lǐng)域已知技術(shù)的任一種來制備氘標(biāo)記的化合物。例如，氘標(biāo)記的式I 或II化合物或表1中列舉的化合物通?？赏ㄟ^用現(xiàn)成的氘標(biāo)記的試劑取代非氘標(biāo)記的試 劑，進(jìn)行本文所述的方案和/或?qū)嵤├泄_的程序而制備。
[0074] 含有上述氘原子的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。此外，用氘即2H的取代，可以得到因較大代謝穩(wěn)定性所致的某些治療上的優(yōu)勢(shì)， 例如，體內(nèi)半壽期延長和/或劑量的需要減少。
[0075] -方面，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方 法。
[0076]本發(fā)_的藥物組合物 本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物作為活性成分。一方面，本發(fā)明提供藥 物組合物，其包含至少一種式I或II化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和一種或 多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含選自表1的至 少一種化合物。又一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含選自化合物Al、A2和A3的至少 一種化合物。又一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含選自化合物A1和A2的至少一種化 合物。又一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含化合物A1。
[0077] 本文使用的術(shù)語"組合物"意圖涵蓋包含指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及直接或間 接起因于指定量的指定成分的組合的任何產(chǎn)物。
[0078] 本發(fā)明的化合物可以配制為供口服給予的形式，例如片劑、膠囊劑（其各自包括 緩釋或定時(shí)釋放制劑）、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑和乳劑。本發(fā)明的 化合物也可配制為供靜脈內(nèi)（推注或輸注）、腹膜內(nèi)、局部（例如，滴眼劑）、皮下、肌內(nèi)或透 皮（例如，貼劑）給藥，所有都使用制藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的形式。優(yōu)選地，將用 于治療黃斑變性、DR、DME或RV0后的黃斑水腫的本發(fā)明的化合物配制為供局部給予用，例 如以滴眼劑的形式。
[0079] 對(duì)于局部眼部給藥，將組合物提供為眼用制劑，其包含的本發(fā)明的化合物的濃度 為約0. 01至約5重量％，優(yōu)選約0. 1至約5. 0重量％，更優(yōu)選約0. 5至約5. 0重量％，和最優(yōu) 選約0. 8至約3. 0重量％。
[0080] 本發(fā)明的眼用制劑可以呈包含水性溶媒的水性溶液劑的形式。
[0081] 眼用制劑的水性溶媒成分可包含水和至少一種眼睛可接受的賦形劑。優(yōu)選地，水 性溶媒包含一種或多種眼睛可接受的賦形劑的水溶液。
[0082] 合適的眼睛可接受的賦形劑包括選自以下的那些：溶解度增強(qiáng)劑、螯合劑、防腐 劑、張度劑、粘度/助懸劑、緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑、及其混合物。優(yōu)選地，眼睛可接受的賦形劑 選自：溶解度增強(qiáng)劑、螯合劑、防腐劑、張度劑、粘度/助懸劑和pH調(diào)節(jié)劑、及其混合物。 [0083] 任何合適的眼睛可接受的溶解度增強(qiáng)劑都可使用。溶解度增強(qiáng)劑的實(shí)例包括環(huán)糊 精，例如選自以下的那些：輕丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化-β-環(huán)糊精、 乙基化-β-環(huán)糊精、三乙?；?β-環(huán)糊精、全乙?；?β-環(huán)糊精、羧甲基-β-環(huán)糊精、羥 乙基-β-環(huán)糊精、2-羥基-3-(三甲氨基）丙基-β-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、硫酸化 β-環(huán)糊精（S-β-⑶)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚、支鏈-β-環(huán)糊精、羥 丙基-γ-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化-γ-環(huán)糊精和三甲基-γ-環(huán)糊精及其混合物。優(yōu)選地，溶 解度增強(qiáng)劑包括β-環(huán)糊精磺丁基醚、羥丙基-β-環(huán)糊精、硫酸化β-環(huán)糊精（s-β-⑶） 和麥芽糖基-β-環(huán)糊精及其混合物。β-環(huán)糊精磺丁基醚是特別優(yōu)選的溶解度增強(qiáng)劑?？?添加的溶解度增強(qiáng)劑的量為約1至約20wt%，優(yōu)選地約1至約10wt%，和更優(yōu)選地約5至約 10wt%〇
[0084] 任何合適的眼睛可接受的螯合劑都可使用。合適的眼睛可接受的螯合劑的實(shí)例 包括選自以下的那些：乙二胺四乙酸及其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉、和依地酸四 鈉、及其混合物。依地酸二鈉是特別優(yōu)選的螯合劑。可添加的螯合劑的量為約0.001至約 0. 05wt%，優(yōu)選地約0. 001至約0. 02wt%，更優(yōu)選地約0. 002至約0. 01wt%，和最優(yōu)選地約 0· 002 至約 0· 005wt%。
[0085] 優(yōu)選地，水性溶媒包括防腐劑。優(yōu)選的防腐劑包括選自以下的那些：季銨鹽，例如 鹵化苯甲烴銨（優(yōu)選地苯扎氯銨）、葡萄糖酸氯己定、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶_、芐基 溴、硝酸苯萊、乙酸苯萊、新癸酸苯萊、硫柳萊、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨 酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基雙胍、和對(duì)羥基苯甲酸丁 酯、山梨酸、及其混合物。更優(yōu)選地，防腐劑是季銨鹽，例如鹵化苯甲烴銨（優(yōu)選地苯扎氯 銨）、葡萄糖酸氯己定、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶養(yǎng)I、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸 乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、或丙氨基丙基雙胍、及其混合物。丙氨基丙基雙胍是特別優(yōu)選的 防腐劑。防腐劑的使用量可為約〇. 00001至約〇. 0001wt%，優(yōu)選地約0. 00001至約0. 00008 wt%，和更優(yōu)選地約0· 00002至約0· 00005wt%。
[0086] 水性溶媒也可包括調(diào)節(jié)張度（滲透壓）的張度劑，以獲得眼睛相容的制劑。張度 劑可選自二醇（例如丙二醇、二甘醇、三甘醇）、甘油、右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化鉀、和氯 化鈉、及其混合物。優(yōu)選地，張度劑選自甘油、甘露醇、氯化鉀和氯化鈉。更優(yōu)選地，使用甘 露醇和/或氯化鈉（和最優(yōu)選其混合物）。張度劑的所用量可為約0. 05至約8wt%、優(yōu)選地 約0. 1至約6wt%、更優(yōu)選地約0. 1至約4wt%和最優(yōu)選地約0. 2至約4wt%。
[0087]當(dāng)甘露醇和氯化鈉的混合物用作張度劑時(shí)，優(yōu)選甘露醇：氯化鈉的重量比為約 4:1至約15:1、更優(yōu)選地約6:1至約14:1或8:1至約14:1和特別是約10:1至約12:1。如 果甘露醇單獨(dú)用作張度劑，優(yōu)選使用濃度為約4. 5至約6. 5wt%，和更優(yōu)選濃度為約5. 0至 約5. 5wt%。如果氯化鈉單獨(dú)用作張度劑，使用濃度為約0. 05至約8wt%、優(yōu)選地約0. 1至 約6wt%、更優(yōu)選地約0. 1至約4wt%和最優(yōu)選地約0. 2至約4wt%。
[0088] 水性溶媒優(yōu)選也含有粘度/助懸劑。合適的粘度/助懸劑包括選自以下的那 些：纖維素衍生物，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇（例如聚乙二 醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)丙烯酸聚合物（卡波姆）， 例如丙稀酸與聚鏈烯基醚或二乙稀二醇交聯(lián)的聚合物（Carbopols-例如Carbopol934、 Carbopol934P、Carbopol971、Carbopol974 和Carbopol974P)、及其混合物。在本發(fā)明 的優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘度/助懸劑是卡波姆、更優(yōu)選地Carbopol974P。粘度/助懸劑的 含量可為約〇. 05至約2wt%、優(yōu)選地0. 1至約1wt%、更優(yōu)選地約0. 2至約0. 8wt%和最優(yōu) 選地約0. 3至約0. 5wt%。
[0089] 為了將制劑調(diào)節(jié)至眼睛可接受的pH(典型地，pH范圍為約5. 0至約9. 0、更優(yōu)選地 約5. 5至約8. 5、尤其是約6. 0至約8. 5、約7. 0至約8. 5、約7. 2至約7. 7、約7. 1至約7. 9 或約7. 5至約8. 0)，制劑可含有pH調(diào)節(jié)劑。pH調(diào)節(jié)劑通常是無機(jī)酸或金屬氫氧化物堿，選 自：氫氧化鉀、氫氧化鈉、和鹽酸、及其混合物，并且優(yōu)選氫氧化鈉和/或鹽酸。加入這些酸 性和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑以將制劑調(diào)節(jié)至靶眼睛可接受的pH范圍。因此同時(shí)使用酸和堿可 能是不必要的-取決于制劑，添加酸或堿之一就可足以使混合物達(dá)到所需pH范圍。
[0090] 水性溶媒也可含有穩(wěn)定pH的緩沖劑。當(dāng)使用時(shí)，緩沖劑選自磷酸鹽緩沖劑（例如 磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉）、硼酸（鹽）緩沖劑（例如硼酸或其鹽，包括四硼酸二鈉）、檸檬 酸（鹽）緩沖劑（例如檸檬酸或其鹽，包括檸檬酸鈉）和ε-氨基己酸及其混合物。緩沖 劑劑的含量可為約〇. 05至約5wt%、優(yōu)選地0. 1至約5wt%、更優(yōu)選地約0. 2至約5wt%、和最 優(yōu)選地約0. 5至約5wt%。
[0091] 局部給予眼部的眼用制劑可以進(jìn)一步包含潤濕劑。在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中， 潤濕劑優(yōu)選地是非離子型潤濕劑。更優(yōu)選地，潤濕劑是水溶性的或可溶脹的。最優(yōu)選地，潤 濕劑是水溶性的。"水溶性"以標(biāo)準(zhǔn)教科書例如"HandbookofPharmaceuticalExcipients" (RaymondCRowe,PaulJSheskey和SianCOwen,第 5片反，PharmaceuticalPress和 AmericanPharmacistsAssociation2006)中使用的方式理解。合適的類型的潤濕劑包括 選自以下的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物（泊洛沙姆）、蓖麻油的聚乙氧基化醚、 聚氧乙烯化脫水山梨醇酯（聚山梨酯）、氧乙基化辛基酚的聚合物（Tyloxapol)、聚乙二醇 40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯、及其混 合物。
[0092] 合適的潤濕劑的具體實(shí)例包括選自以下的那些：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物 (泊洛沙姆），例如：聚氧乙?。?60)聚氧丙?。?0)二醇[普朗尼克（Pluronic)F68]、聚 氧乙烯（42)聚氧丙烯（67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯（54)聚氧丙烯（39)二醇[普 朗尼克P85]、聚氧乙烯（196)聚氧丙烯（67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]、聚氧乙 烯（20)聚氧丙烯（20)二醇[普朗尼克L44]、聚氧乙烯化脫水山梨醇酯（聚山梨酯）例如 聚（氧乙烯）脫水山梨醇單棕櫚酸酯（聚山梨酯40)、聚（氧乙烯）脫水山梨醇單硬脂酸 酯（聚山梨酯60)、聚（氧乙烯）脫水山梨醇三硬脂酸酯（聚山梨酯65)、聚（氧乙烯）脫 水山梨醇單油酸酯（聚山梨酯 8〇)、聚（氧乙烯）脫水山梨醇單月桂酸酯、聚（氧乙烯）脫 水山梨醇三油酸酯、蓖麻油的聚乙氧基化醚例如聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖 麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50和聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇40硬脂酸酯、蔗糖脂 肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯、及其混合物。
[0093] 優(yōu)選地，潤濕劑選自：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（泊洛沙姆），例如：聚氧乙 烯（160)聚氧丙烯（30)二醇[普朗尼克F68]、聚氧乙烯（42)聚氧丙烯（67)二醇[普朗 尼克P123]、聚氧乙烯（54)聚氧丙烯（39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯（196)聚氧丙烯 (67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]和聚氧乙烯（20)聚氧丙烯（20)二醇[普朗尼 克L44]、聚氧乙烯化脫水山梨醇酯（聚山梨酯）例如聚（氧乙烯）脫水山梨醇單棕櫚酸酯 (聚山梨酯40)、聚（氧乙烯）脫水山梨醇單硬脂酸酯（聚山梨酯60)、聚（氧乙烯）脫水 山梨醇三硬脂酸酯（聚山梨酯65)、聚（氧乙烯）脫水山梨醇單油酸酯（聚山梨酯80)、聚 (氧乙烯）脫水山梨醇單月桂酸酯、和聚（氧乙烯）脫水山梨醇三油酸酯、及其混合物。 [0094] 更優(yōu)選地，潤濕劑是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（泊洛沙姆）。合適的泊洛沙 姆的實(shí)例包括：聚氧乙烯（160)聚氧丙烯（30)二醇[普朗尼克F68]、聚氧乙烯（42)聚氧 丙烯（67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯（54)聚氧丙烯（39)二醇[普朗尼克P85]、聚 氧乙烯（196)聚氧丙烯（67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]和聚氧乙烯（20)聚氧丙 烯（20)二醇[普朗尼克L44]或其混合物。
[0095] 進(jìn)一步優(yōu)選地是選自以下的潤濕劑：聚氧乙烯（42)聚氧丙烯（67)二醇[普朗尼 克PI23]、聚氧乙烯（54)聚氧丙烯（39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯（196)聚氧丙烯 (67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]、及其混合物。
[0096] 特別優(yōu)選的潤濕劑是聚氧乙烯（196)聚氧丙烯（67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼 克F127]。
[0097] 本發(fā)明特別優(yōu)選的供局部給予眼部的制劑包含本發(fā)明的化合物、溶解度增強(qiáng)劑、 螯合劑、防腐劑、張度劑、粘度/助懸劑、緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑。更特別優(yōu)選的制劑包含以下 的水溶液：β-環(huán)糊精、硼酸鹽、硼酸、氯化鈉、依地酸二鈉、和丙氨基丙基雙胍。
[0098] 一方面，本發(fā)明的眼用制劑呈溶液劑的形式，例如以下之一：
本發(fā)明的眼用制劑也可呈以下形式：凝膠劑或半凝膠劑或這兩者；膠凍劑（jelly);混 懸劑；乳劑；油劑；軟膏劑；乳膏劑；或噴霧劑。
[0099] 眼用凝膠劑、半凝膠劑、膠凍劑、混懸劑、乳劑、油劑、軟膏劑、乳膏劑或噴霧劑可 含有各種通常摻入的添加劑，例如緩沖劑（例如，磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽 緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、氨基酸、乙酸鈉、檸檬酸鈉等）、張度劑（例如糖 類，例如山梨醇、葡萄糖和甘露醇；多羥基醇，例如甘油、濃縮甘油、PEG和丙二醇；鹽類，例 如氯化鈉）、防腐劑或抗菌劑（例如，苯扎氯銨、苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯例如對(duì)羥基苯 甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸或其鹽、硫柳汞、氯丁醇等）、溶解 增強(qiáng)劑（例如環(huán)糊精及其衍生物；水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；表面活性劑，例如 tyloxapol、聚山梨酯）、pH調(diào)節(jié)劑（例如，鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨 等）、增稠劑（例如，HEC、羥丙基纖維素、甲基纖維素、HPMC、羧甲基纖維素及其鹽）、螯合劑 (例如，依地酸鈉、檸檬酸鈉、濃縮磷酸鈉）等。這些添加劑的每一種的含量或濃度可類似于 以上溶液劑形式的眼用制劑中描述的那些。
[0100] 此外，本發(fā)明的化合物可通過摻入新的眼用制劑中配制為供局部給予，包括但不 限于：微型乳劑、脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體、凝膠劑、水凝膠、納米粒和納米混懸劑。
[0101] 1.微型乳劑 微型乳劑是由以降低界面張力的方式組合的表面活性劑和助表面活性劑促進(jìn)的水和 油的分散系。這些體系通常表征為較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性、小的液滴體積（約100nm)和澄 清的外觀。其透明的外觀是因?yàn)閮?nèi)相的高水平分散，并且其大小范圍在100-1000埃。形 成適用于眼用制劑的微型乳劑的過程描述于VandamneTF.ProgRetinalEyeRes2002; 21:15-34,其通過引用結(jié)合。
[0102] 2.脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是含有水性核心的脂質(zhì)囊泡并且已被廣泛用于各種藥物物質(zhì)的眼部遞送。根據(jù) 所選脂質(zhì)組合物的性質(zhì)，脂質(zhì)體可提供延長的藥物釋放。
[0103] 3.類脂質(zhì)體 類脂質(zhì)體是由非離子型表面活性劑組成的雙層結(jié)構(gòu)的囊泡并且能夠包封親脂性和親 水性化合物。它們可不依賴pH而釋放藥物并增強(qiáng)眼的生物利用度。類脂質(zhì)體是在烷基或 二烷基聚甘油酯類的非離子型表面活性劑和膽固醇的混合物上形成并隨后在水性介質(zhì)中 水合的微觀片層結(jié)構(gòu)。在結(jié)構(gòu)上，類脂質(zhì)體類似于脂質(zhì)體，因?yàn)樗鼈円彩怯呻p層組成。然 而，就類脂質(zhì)體而言雙層是由非離子型表面活性劑組成，而不是像脂質(zhì)體那樣由磷脂組成。 根據(jù)所用的制備方法的不同，類脂質(zhì)體可以是單層或多層。它們能夠包封親水性的和疏水 性的溶質(zhì)。它們具有大的穩(wěn)定性并且沒有脂質(zhì)體相關(guān)的多種劣勢(shì)，例如高成本和易變的 磷脂純度。類脂質(zhì)體的性質(zhì)及其制備方法是本領(lǐng)域眾所周知的，參見例如WaghVD等人， JPharmRes2010;3(7):1558 - 1563;KaurΗ等人，IntJPharmSciRevRes2012; 15(1) :113 - 120,其各自通過引用結(jié)合。
[0104] 4.凝膠劑 眼用凝膠劑是由粘膜粘附聚合物組成，粘膜粘附聚合物將活性成分局部遞送到眼部。 這樣的聚合物具有被稱為生物粘附的性質(zhì)，意即將藥物載體附著在特定生物組織上。這些 聚合物能夠延長藥物與生物組織的接觸時(shí)間并因此改進(jìn)眼的生物利用度。聚合物的選擇 在藥物從劑型中釋放的動(dòng)力學(xué)中起到關(guān)鍵性作用。具有不同程度的粘膜粘附性能的若干 生物粘附聚合物可供使用。一些實(shí)例是羧甲基纖維素、carbopol、聚卡波非和藻酸鈉。在 眼的藥物遞送中使用凝膠制劑的綜述參見AliY等人，AdvDrugDelivRev2006 ;58: 1258 - 1268,其通過引用結(jié)合。
[0105] 5.水凝膠 水凝膠是能夠容納大量水或生物流體的三維、親水性聚合物網(wǎng)絡(luò)。用水凝膠制劑可明 顯延長滯留時(shí)間?？赏ㄟ^改變溫度和pH而獲得膠凝作用。泊洛沙姆，最廣泛使用的聚合物， 在周圍環(huán)繞親水性部分的中心含有疏水性部分。但它們廣泛用于延長滯留時(shí)間。有關(guān)水凝 膠在眼的藥物遞送中的使用的近期展望描述于GaudanaR,JwalaJ,BodduSHS,Mitra AK.PharmRes. 2009 ;26 (5) : 1197 - 1216,其通過引用結(jié)合。
[0106] 6.納米粒 納米粒定義為直徑小于1Mm的顆粒，其包含各種生物可降解的或非生物可降解的聚合 物、脂質(zhì)、磷脂或金屬。根據(jù)藥物是否是均勻分散或是包衣在聚合物材料內(nèi)，可將它們分類 為納米球或納米囊。納米粒的攝取和分布取決于其大小。有關(guān)納