吡唑并吡咯烷-4-酮衍生物及其在治療疾病中的用圖
【專利說明】吡唑并吡咯烷-4-酮衍生物及其在治療疾病中的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供了吡唑并吡咯烷-4-酮衍生物及其作為BET抑制劑的用途，用于治療 病癥或疾病，例如癌癥。
[0002] 發(fā)明背景
[0003]BET蛋白質(zhì)是通過基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT編碼的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)中的 每一個均攜有兩個N-末端布羅莫結(jié)構(gòu)域。布羅莫結(jié)構(gòu)域含有在至少42個不同蛋白質(zhì)中已 發(fā)現(xiàn)的保守的~110個氨基酸片段，其能夠特異性地與存在于例如組蛋白末端的乙?；?氨酸相互作用（Filippakopoulos和Knapp,FEBSLetters, 586 (2012)，2692-2704)。組蛋 白是核染色質(zhì)及其共價修飾的組成部分，所述修飾包括賴氨酸乙?；{(diào)芐基因的轉(zhuǎn)錄。因 此，布羅莫結(jié)構(gòu)域被認為能夠通過將蛋白質(zhì)招募到由特定模式的賴氨酸乙酰化標記的基因 周圍而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。
[0004] 多份已公開的報道將BET蛋白質(zhì)家族與疾病、包括癌癥、代謝性疾病和炎癥相 聯(lián)系。染色體易位所導致的睪丸（NUT)基因中BRD4或BRD3與核蛋白的致癌性融合 能夠引發(fā)名為NUT中線癌（midlinecarcinoma)的侵略性癌癥（French等人，JClin 0ncol，22(2004)，4135-9;French等人，JClinPathol，63(2008)，492-6)。BRD3/4 布 羅莫結(jié)構(gòu)域保留在這些融合蛋白中，通過敲除或者采用選擇性BET布羅莫結(jié)構(gòu)域抑制 劑JQ1對其進行抑制可以在體外以及動物腫瘤模型中導致這些癌細胞的死亡和/或分 化（Filippakopoulos等人，Nature, 468 (2010)，1067-73)。JQ1 和多種其它選擇性BET 抑制劑已經(jīng)被證明能夠與BET布羅莫結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而防止乙?；?賴氨酸結(jié)合，這能 夠避免BET蛋白質(zhì)與核染色質(zhì)相互作用，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。通過RNAi篩選也將BRD4鑒定 為急性髓性白血病（AML)的靶標（Zuber等人，Nature, 478 (2011)，524-8)。該發(fā)現(xiàn)采 用BET抑制劑JQ1和另一種在化學上與JQ1無關(guān)的名為I-BET151的選擇性BET抑制 劑在體外和體內(nèi)進行了確認（Dawson等人，Nature, 478 (2011)，529-33)。這些和其它 研究表明BET抑制劑在急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤和其它惡性血液病中具有較廣泛的 抗癌活性。在多種癌癥模型中，已經(jīng)觀察到致癌性轉(zhuǎn)錄因子Myc的急性下調(diào)對BET的 抑制（Delmore等人，Cell, 146 (2011) ,904-17;Mertz等人，ProcNatlAcadSciUS A, 108(2011)，16669-74)。更新的研究表明，BET抑制劑的治療潛力可以延展到其它癌癥適 應癥，例如肺癌和腦癌。
[0005] 據(jù)報道，在化學結(jié)構(gòu)上以及其與BET布羅莫結(jié)構(gòu)域結(jié)合的方式上與JQ1密切相關(guān) 的名為I-BET762的另一種BET抑制劑能夠調(diào)節(jié)關(guān)鍵炎性基因的表達，從而能夠在小鼠模型 中避免內(nèi)毒素性休克和細菌誘導的敗血癥（Nicodeme等人，Nature, 468 (2010)，1119-23)。 在患有動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、血脂異常癥、糖尿病和其它心血管疾病的患者的臨 床試驗中，該數(shù)據(jù)已經(jīng)被用于支持BET抑制劑RVX-208的臨床評價（McNeill,CurrOpin InvestigDrugs, 3(2010)，357-64 和www.clinicaltrial.rov)，RVX-208 和I-BET762 均 已經(jīng)被證明能夠上調(diào)載脂蛋白A-I，這與膽固醇的組織水平的減少密切相關(guān)。最后，BET 蛋白質(zhì)與多種病毒的繁殖和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)，因此可以相信，BET抑制劑可具有抗病毒活性 (ffeidner-Glunde,FrontiersinBioscience15 (2010), 537-549)〇
[0006]總之，BET布羅莫結(jié)構(gòu)域的抑制劑在多種人類疾病中具有治療潛力。
[0007]
[0008]
[0009] 友明糊;還
[0010] 仍然需要用于癌癥治療的新的治療和療法。本發(fā)明提供了作為BET抑制劑的化合 物及其可藥用鹽、其藥用組合物及其組合。本發(fā)明還提供了治療、預防或改善癌癥的方法， 該方法包括給需要其的對象施用有效量的BET抑制劑。
[0011] 本文描述了本發(fā)明的各種實施方案。本發(fā)明的特別令人關(guān)注的化合物在本文所述 的生物學試驗中具有良好的效能。另一方面，它們應當具有有利的安全性。另一方面，它們 應當具有有利的藥物動力學性質(zhì)。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，實施方案1提供了式（I)化合物或其鹽，
[0013]
[0014] 其中
[0015]A是
[0016]
[0017] B是
Μ?
[0018]
[0019] C選自
[0020]
[0021] R1選自甲基和氯；
[0022] R2選自氯和氟；
[0023] R3選自甲基和環(huán)丙基；且R4選自Η;任選被-0H或-0- (C「C4)烷基取代的（C「C4) 烷基；環(huán)丙基；
；?
[0025] R3是
且R4選自Η;任選被-0H或-0-(CfQ)烷基取代的（CrC4)烷 ， 基；和環(huán)丙基；
[0026] R5是Η;
[0027] R6是 _〇_ (C「C4)烷基；
[0028] R7選自Η和甲氧基；
[0029] 且*表示與分子其余部分的連接點。
[0030] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥用組合物，其包含治療有效量的式（I)定 義的化合物或其鹽或其亞式以及一種或多種可藥用載體。
[0031] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品，特別是藥用組合產(chǎn)品，其包含治療 有效量的式（I)定義的化合物或其鹽或其亞式以及一種或多種治療活性成分。
[0032] 發(fā)明詳述
[0033] 下文描述了本發(fā)明的第一個方面的多個實施方案（E)，為方便起見，實施方案1與 其完全相同。
[0034] 除非特別說明，否則術(shù)語"本發(fā)明的化合物"指式（I)及其亞式的化合物及其鹽以 及所有的立體異構(gòu)體（包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體）、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位 素標記化合物（包括氘取代）以及天然形成的部分。
[0035] 除非特別說明，否則術(shù)語"本發(fā)明的化合物"指式（I)及其亞式的化合物及其鹽以 及所有的立體異構(gòu)體（包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體）、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位 素標記化合物（包括氘取代）以及天然形成的部分。
[0036] 如本文所用的術(shù)語4烷基"指具有1-4個碳原子的完全飽和的支鏈或非支鏈烴 部分。Q 4烷基的代表性示例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔 丁基。
[0037] 本文描述了本發(fā)明的各種實施方案。應當理解，每個實施方案中指明的特征可以 與其它指明的特征組合以提供本發(fā)明的其它實施方案。
[0038] 因此，本發(fā)明提供了如上文所述的式（I)化合物作為實施方案1。
[0039] 實施方案2.根據(jù)實施方案1的式（I)化合物或其鹽，所述化合物具有式（la):
[0040]
[0041] 實施方案3.根據(jù)實施方案1或2的式（I)化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物 具有式（II)或（Ila):
[0042]
[0043] 實施方案4.根據(jù)實施方案1或2的式（I)化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物 具有式（III)或（Ilia):
[0044]
[0045] 實施方案4.根據(jù)前述實施方案任一項的式（I)化合物或其鹽，其中R2是氯。
[0046] 實施方案5.根據(jù)前述實施方案任一項的式（I)化合物或其鹽，其中R3選自甲基、 環(huán)丙基和
[0047]
[0048] 實施方案6.根據(jù)前述實施方案任一項的式（I)化合物或其鹽，其中R4選自甲基、 乙基、異丙基、-ch2ch2oh、-ch2ch2och3、環(huán)丙基、
[0049]
[0050] 實施方案7.根據(jù)實施方案1或3-6任一項的式（I)化合物或其鹽，其中所述化合 物作為本文公開的兩種對映異構(gòu)形式（la)和（lb)的外消旋物存在。
[0051] 實施方案8.根據(jù)實施方案1的式（I)化合物或其鹽，所述化合物選自
[0052] 實施例1:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-1-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0053] 實施例2:(R)-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基_[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-6-基）-1-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0054] 實施例3:6-(4-氯苯基）-3_環(huán)丙基-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫P比 啶-3-基）-1_(2-羥基乙基）-5,6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H)-酮；
[0055] 實施例4:6-(4-氯苯基）-3_環(huán)丙基-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫P比 啶-3-基）-1_(2-甲氧基乙基）-5,6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H)-酮；
[0056] 實施例5:6-(4-氯苯基）-3_環(huán)丙基-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫P比 啶-3-基）-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H) -酮；
[0057] 實施例6:5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基）-6- (4-氯苯 基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0058] 實施例7a:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6_(4-氯苯 基）-1-(2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H)-酮；
[0059] 實施例7b: 5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基）-6- (4-氯苯 基）-2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(2H)_酮；
[0060] 實施例8a:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6-(4-氯苯 基）-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H)-酮；
[0061] 實施例8b:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6-(4-氯苯 基）-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(2H)_酮；
[0062] 實施例9:6- (4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基）-3-甲 基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0063] 實施例10:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1,3-二甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H)-酮；
[0064] 實施例11:6-(4-氯苯基）-1_環(huán)丙基-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫P比 啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0065] 實施例12:6-(4-氯苯基）-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基）-1-異 丙基-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0066] 實施例13:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1_(4-甲氧基苯基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H)-酮；
[0067] 實施例14:6- (4-氯苯基）-2- (2, 4-二甲氧基嘧啶-5-基）-5- (1，5-二甲基-6-氧 代-1，6-二氫吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0068] 實施例15:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-3- (2-甲氧基吡啶-3-基）-1-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0069] 實施例 16: (R)-6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-3- (2-甲氧基吡啶-3-基）-1-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0070] 實施例17a:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1- (2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0071] 實施例17b:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-2- (2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0072] 實施例18a:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1- (2-乙氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0073] 實施例18b:6_(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-2-(2-乙氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(2H)-酮；
[0074] 實施例19:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1-(2-氟吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H) -酮；
[0075] 實施例20a:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-2- (6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0076] 實施例20b:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-1- (6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0077] 實施例21a:6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1- (2-甲氧基嘧啶-5-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0078] 實施例21b:6_(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-2- (2-甲氧基嘧啶-5-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0079] 實施例22: (R)-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5_二甲基-6-氧代-1,6-二氫 吡啶-3-基）-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(1H) -酮；
[0080] 實施例23:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0081] 實施例24: (R)-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5_二甲基-6-氧代-1,6-二氫 吡啶-3-基）-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0082] 實施例 25: (R)-6_(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-1- (2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0083] 實施例 26: (R)-6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-2- (2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0084] 實施例 27: (R)-6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；和
[0085] 實施例28: (R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6-(4-氯苯 基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(2H)-酮。
[0086] 實施方案9.根據(jù)實施方案1的式（I)化合物或其鹽，所述化合物選自
[0087] 實施例2:(R)-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基_[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啶-6-基）-1-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0088] 實施例11:6-(4-氯苯基）-1_環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0089] 實施例 16: (R)-6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-3- (2-甲氧基吡啶-3-基）-1-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0090] 實施例17b:6_(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-2- (2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0091] 實施例20a:6-(4_氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-2- (6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮；
[0092] 實施例20b:6_(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1- (6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0093] 實施例21a:6-(4_氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）-1- (2-甲氧基嘧啶-5-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0094] 實施例24: (R) -6- (4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫 吡啶-3-基）-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮；
[0095] 實施例 25: (R)-6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-1- (2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (1H)-酮； 和
[0096] 實施例 26: (R)-6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡 啶-3-基）-2- (2-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4 (2H)-酮。
[0097] 本公開內(nèi)容包括具有如式（lb)中所示的立體化學的化合物：
[0098]
[0099] 取決于起始材料和萬'/云的選徉，化甘物~以以~酡的丼構(gòu)體之一的形式存在或作 為其混合物、例如作為純旋光異構(gòu)體或作為異構(gòu)體混合物如外消旋物和非對映異構(gòu)體混合 物（這取決于不對稱碳原子的數(shù)量）存在。本發(fā)明旨在包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括 外消旋混合物、非對映異構(gòu)混合物和旋光純形式。具有旋光活性的（R)_和（S)_異構(gòu)體可 使用手性合成子或手性試劑來制備，或使用常規(guī)技術(shù)來拆分。如果該化合物含有雙鍵，則取 代基可以是E或Z構(gòu)型的。如果該化合物含有雙取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有 順式-或反式-構(gòu)型。也旨在包括所有互變異構(gòu)形式。
[0100] 如本文所用的術(shù)語"鹽"指本發(fā)明的化合物的酸加成鹽或堿加成鹽。"鹽"特別包 括"可藥用鹽"。術(shù)語"可藥用鹽"指保留了本發(fā)明的化合物的生物功效和性質(zhì)并且通常既 非生物學、也非其它方面所不期望的鹽。在許多情況中，本發(fā)明的化合物由于存在氨基和/ 或羧基或與之類似的基團而能夠形成酸和/或堿鹽。
[0101] 可藥用的酸加成鹽可以采用無機酸和有機酸形成。
[0102] 可以由其衍生鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
[0103] 可以由其衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥 珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
[0104] 另一方面，本發(fā)明提供了下列鹽形式的式I化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫 酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽（chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、 乙二磺酸鹽（ethdisulfonate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸 鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘化物/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月 桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲 酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸 鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基 水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽（trifenatate)、三氟乙酸鹽或昔 萘酸鹽（xinafoate)。
[0105] 本文所給的任意式還意欲代表化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。除 了一個或多個原子被具有所選原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替外，同位素標記的化合物具 有本文所給的式所描述的結(jié)構(gòu)?？梢該饺氲奖景l(fā)明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、 氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別有 2H、3H、nC、13C、14C、15N、lsF31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、 1251。本發(fā)明