庚燒/^1:0!1 50:50(等濃度）；流速：11]11^/111；[11; 檢測(cè)UV:220nm)。
[0382] 實(shí)施例28: (R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氣代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6_ (4-氯苯 基）-3-甲基-5, 6-二氫吡咯并「3, 4-cl吡?xí)?4 (2H)-酮
[0383]
[0384] 將5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6_(4-氯苯基）-3_甲 基-5, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4(2H)_酮（實(shí)施例6)的外消旋混合物進(jìn)行手性制備 型色譜法（系統(tǒng)：GilsonPLC2020 ;柱：ChiralpakID5μπι，20χ250mm;流動(dòng)相：庚烷 / EtOH80:20 ;流速：llmL/min;檢測(cè)UV:210nm)后，獲得對(duì)映異構(gòu)純（>99%ee)的標(biāo)題化合 物。
[0385] (S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6_ (4-氯苯基）-3_ 甲 基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-4(2H)_ 酮。tR:6.70min(系統(tǒng)：MerckHPLC; 柱：〇1；[抑1卩&1<:10 5 4111，4.6叉250111111;流動(dòng)相：庚燒/^1:0!1/]\16〇!1 60:20:20(等濃度）；流 速：lmL/min;檢測(cè)UV: 210nm)。
[0386] (R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-6_ (4-氯苯基）-3_ 甲 基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-4(2H)_ 酮。tR:8.32min(系統(tǒng)：MerckHPLC; 柱：〇1；[抑1卩&1<:10 5 4111，4.6叉250111111;流動(dòng)相：庚燒/^1:0!1/]\16〇!1 60:20:20(等濃度）；流 速：lmL/min;檢測(cè)UV: 210nm)。
[0387] 試驗(yàn)
[0388] 本發(fā)明的化合物的活性可以通過下列方法評(píng)價(jià)。
[0389] BRD2、BRD3 和BRD4 的TR-FRET體內(nèi)結(jié)合試驗(yàn)：
[0390] 所有的試驗(yàn)均在384孔微量板中進(jìn)行。每個(gè)實(shí)驗(yàn)板均含有8個(gè)點(diǎn)的系列稀釋 的40種試驗(yàn)化合物，還有16種高和16種低的對(duì)照。液體處理和溫育步驟均在配備機(jī) 械臂的InnovadyneNanodropExpress(ThermoCatX,PerkinElmer/CaliperTwister II)和培養(yǎng)箱（LiconicSTX40,ThermoCytomat2C450)中進(jìn)行。米用HummingBird 納米加樣器（nanodispenser)(ZinsserAnalytic)通過向每個(gè)孔中加入50nl化合物 的90%DMS0溶液制備實(shí)驗(yàn)板。通過逐步加入每孔4. 5μ1的布羅莫結(jié)構(gòu)域蛋白（50mM HEPES，pH7.5,0.005%Tween20,0.1%BSA，50mMNaCl，45nMHis-Brd2(60-472)或 45nM His-Brd3 (20-477)或45nMHis-Brd4 (44-477)，所有蛋白質(zhì)均自己內(nèi)部生產(chǎn)）和每孔 4. 5μ1 的肽溶液（50mMHEPES，pH7· 5,0· 005%Tween20,0· 1%BSA，50mMNaCl，60nM乙 酰基-組蛋白H4(AcK5, 8, 12, 16)(BiosyntanGmbH))開始試驗(yàn)。將反應(yīng)物于30°C溫育35 分鐘。隨后加入每孔4. 5μ1的檢測(cè)混合物（50mMHEPES,pH7· 5,0· 005%Tween20,0· 1% BSA，50mMNaCl，3nMEu-標(biāo)記的抗-His6抗體，21nM鏈霉親和素-別藻藍(lán)蛋白）。于30°C 溫育35分鐘后，在PerkinElmerEnVision多標(biāo)記讀數(shù)儀中讀板。通過非線性回歸分析， 采用不同化合物濃度的抑制百分值測(cè)定導(dǎo)致50%抑制的濃度（IC50)值。
[0391] CREBBP的aScreen體外結(jié)合試驗(yàn)
[0392] 為了評(píng)價(jià)布羅莫結(jié)構(gòu)域選擇性，我們采用CREBBP基因編碼的布羅莫結(jié)構(gòu)域建立 了結(jié)合試驗(yàn)。采用相似的方案在CREBBP試驗(yàn)中測(cè)試化合物，但是采用aScreen(擴(kuò)增發(fā)光 接近均相分析（AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay),PerkinElmer) 而非TR-FRET作為檢測(cè)讀數(shù)器。通過逐步加入每孔4.5μ1的布羅莫結(jié)構(gòu)域蛋白（50mM HEPES,pH7. 5, 0.005%Tween20, 0. 02%BSA, 15〇mMNaCl, 324nMHis-CREBBP(1081-1197) (VivaBiotechLtd.的定制產(chǎn)品））和每孔4. 5μ1 的肽溶液（50mMHEPES,pH7. 5, 0· 005% Tween20, 0· 02 %BSA, 150mMNaCl, 120nM乙酰基-組蛋白H4(AcK5, 8, 12)(Biosyntan GmbH))啟動(dòng)試驗(yàn)。將反應(yīng)物于30°C溫育35分鐘。隨后加入每孔4. 5μ1的檢測(cè)混合物 (50mMHEPES,pH7.5,0.005%Tween20,0.02%BSA，150mMNaCl，45μg/mlNi-螯合的受 體珠，45μg/ml鏈霉親和素-供體珠）（PerkinElmer))。于室溫溫育60分鐘后，在Perkin ElmerEnVision多標(biāo)記讀數(shù)儀中讀板。通過非線性回歸分析，采用不同化合物濃度的抑制 百分值測(cè)定IC5。值。
[0393] 為了進(jìn)一步確定布羅莫結(jié)構(gòu)域選擇性特征，使用TR-FRET或a Screen檢測(cè)，采用 具有對(duì)各試驗(yàn)而言特異的微小改動(dòng)的類似方案進(jìn)行其它系列試驗(yàn)。
[0394] 化合物稀釋液的制備
[0395] 將試驗(yàn)化合物溶于DMS0 (10mm)，將其轉(zhuǎn)移至1. 4mL的攜有唯一 2D陣列的平底或 V-形陣列管中。如果不立即使用，將儲(chǔ)備溶液于+2°C儲(chǔ)存。為了進(jìn)行試驗(yàn)程序，將瓶解凍， 通過掃描儀鑒定從而產(chǎn)生工作表，其能夠指導(dǎo)隨后的工作步驟。
[0396] 在96孔板中制備化合物稀釋液。該模式能夠?qū)ψ疃?0個(gè)不同試驗(yàn)化合物以8 個(gè)濃度（單點(diǎn)）進(jìn)行試驗(yàn)，包括4個(gè)參照化合物，如果需要的話（現(xiàn)有技術(shù)中已知的BET 抑制劑，用于本試驗(yàn)和本文中公開類型的其它試驗(yàn)）。該稀釋方案包括"預(yù)稀釋板"、"主板 (master plates) "和"試驗(yàn)板"的制備。
[0397] 預(yù)稀釋板：采用96孔聚丙烯板用作預(yù)稀釋板。制備總共4塊預(yù)稀釋板，每塊板 A1-A10的位置為10個(gè)試驗(yàn)化合物，在All位置上為1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化合物，在A12位置上為1個(gè) DMS0對(duì)照。所有的稀釋步驟均在HamiltonSTAR自動(dòng)設(shè)備上進(jìn)行。
[0398] 主板：將30μL的各個(gè)化合物稀釋液（包括4塊"預(yù)稀釋板"的標(biāo)準(zhǔn)化合物和對(duì) 照）轉(zhuǎn)移至384 "主板"，包括分別在90%的DMSO中的下列濃度：10000、3003、1000、300、 100、30、10 和 3μΜ〇
[0399] 試驗(yàn)板：然后，采用HummingBird384-通道加樣器，通過將"主板"中的50nL的每 個(gè)化合物稀釋液吸移到384孔"試驗(yàn)板"中而制備相同的"試驗(yàn)板"。這些板可以直接用于試 驗(yàn)，其總體積為13.55以匕這使得試驗(yàn)中化合物的最終濃度為37、11、3.7、1.1、0.37、0.11、 0· 037 和 0· 011μΜ，DMS0 的最終濃度為 0· 37%。
[0400] 細(xì)朐牛長(zhǎng)抑制試驗(yàn)
[0401] 采用人白血病細(xì)胞系MV-4-11、ΤΗΡ-1和Κ-562表征BET抑制劑對(duì)細(xì)胞繁 殖和存活的作用。細(xì)胞獲自美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心（AmericanTypeCulture Collection) (ATCC)，將其于37 °C、潮濕的5 %C02培養(yǎng)箱中在下列培養(yǎng)基中培 養(yǎng)：MV-4-ll:DMEM高葡萄糖（Animed#l-26F01-I)，10 %FCS(Animed#2-01F26-I)， 4mmL-谷氨酰胺（Animed#5-10K50)，1mm丙酮酸鈉（Animed#G03625P)，1X青 霉素-鏈霉素（Animed#F12478P);K-562:Iscove'sMEM(Animed#l-28F16-I)， 10 %FCS(Animed#2-01F26-I)，4mmL-谷氨酰胺（Animed#5-10K50)，1X青 霉素-鏈霉素（Animed#F12478P) ;THP-l:RPMI-1640(Animed#l-41F01-I)， 10 %FCS(Animed#2-01F26-I)，2mmL-谷氨酰胺（Animed#5-10K50)，10mm HEPES(Animed#5-31F100)，lmm丙酮酸鈉（Animed#G03625P)，lX青霉素-鏈霉素 (Animed#F12478P)。AML系MV-4-11和THP-1對(duì)BET抑制劑非常敏感，當(dāng)BET抑制時(shí)顯示大 量細(xì)胞死亡（Zuber等人，Nature, 478 (2011)，524-8)。通過采用CellTiter-Glo(CTG)試劑 (Promega)定量測(cè)定細(xì)胞ATP水平而評(píng)價(jià)化合物-介導(dǎo)的細(xì)胞繁殖/存活抑制。簡(jiǎn)言之， 將20μ1新鮮培養(yǎng)基中的細(xì)胞接種到384-孔板中，隨后加入5μ1培養(yǎng)基，其中含有5倍其 最終需要濃度的化合物稀釋液。通過3-倍系列稀釋的試驗(yàn)化合物評(píng)價(jià)劑量-響應(yīng)作用，起 始濃度為10μm。將細(xì)胞于37°C和5%C02溫育4天，隨后根據(jù)供應(yīng)商手冊(cè)加入20μ1CTG 并根據(jù)發(fā)光量化（luminescencequantification)(積分時(shí)間：100ms)，采用相應(yīng)配備的 TecanM200多模式讀板儀（TECAN，Switzerland)，定量測(cè)定抑制劑對(duì)細(xì)胞存活的作用。對(duì) 于數(shù)據(jù)分析，從所有數(shù)據(jù)點(diǎn)中減去在含有培養(yǎng)基但是不含細(xì)胞的孔中測(cè)定的試驗(yàn)背景值。 為了能夠區(qū)別化合物的細(xì)胞毒性和細(xì)胞抑制性，采用不同的細(xì)胞板，評(píng)價(jià)存活細(xì)胞數(shù)目，與 化合物加入時(shí)（第0天）觀察到的細(xì)胞數(shù)目對(duì)比。特定的試驗(yàn)化合物濃度對(duì)細(xì)胞繁殖/存 活的作用表示為背景-發(fā)光讀數(shù)和第〇天-校正的發(fā)光讀數(shù)的百分比，后者獲自僅采用載 體（DMS0,0. 1 %的終濃度）處理的細(xì)胞，將其設(shè)定為100%，將含有培養(yǎng)基的孔的發(fā)光讀數(shù) 設(shè)定為-100%。導(dǎo)致半數(shù)-最大抑制的化合物濃度（IC5。）和總生長(zhǎng)抑制（TGI)采用標(biāo)準(zhǔn) 四參數(shù)曲線擬合測(cè)定。
[0402] NUT-集落形成實(shí)騎（Nut-fociformationassay)
[0403] HCCMMNUT 中線癌細(xì)胞（表達(dá) BRD4-NUT-融合）獲自 University of Texas Southwestern，將其在含有10 %胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中、于37°C、潮濕的5 % C02 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。
[0404] 采用自動(dòng)免疫熒光顯微技術(shù)，通過定量測(cè)定核BRD4-NUT集落的數(shù)量和強(qiáng)度，監(jiān) 測(cè)化合物-介導(dǎo)的BRD4活性抑制。簡(jiǎn)言之，將在20μ1新鮮培養(yǎng)基中的5000個(gè)細(xì)胞接 種到聚-D-賴氨酸-預(yù)包被的384-孔板上，于37°C和5% 0)2培養(yǎng)過夜，隨后加入5μ1 培養(yǎng)基，其中含有5倍其最終需要濃度的化合物稀釋液。通過3-倍系列稀釋的試驗(yàn)化合 物評(píng)價(jià)劑量-響應(yīng)作用，起始濃度為10ym。將細(xì)胞于37°C和5%C02培養(yǎng)24小時(shí)后，通 過與3. 7%甲醛一起培養(yǎng)10分鐘將細(xì)胞固化，隨后采用作為第一抗體的兔抗-NUT(Cell SignalingTechnologies,Cat#3625)和作為第二抗體的AlexaFluor488_ 標(biāo)記的山羊 抗-兔（Invitrogen，Cat#A11008)(后者補(bǔ)充有l(wèi)yg/mLHoechst33342 作為DNA染料）進(jìn) 行免疫焚光染色。在CellomicsVTi自動(dòng)焚光顯微鏡平臺(tái)（ThermoFisherScientific)上 采用適當(dāng)?shù)臑V波器設(shè)置使得試驗(yàn)板成像，采用CellomicsSpot檢測(cè)BioApplication圖像 分析算法（ThermoFisherScientific)定量測(cè)定每個(gè)核的NUT-集落數(shù)目的集群平均數(shù)。特 定的試驗(yàn)化合物濃度對(duì)NUT-集落數(shù)目和強(qiáng)度的作用表示為獲自僅采用載體（DMS0,0. 1% 的終濃度）處理的細(xì)胞的值的百分?jǐn)?shù)，將其設(shè)定為100%。導(dǎo)致上述讀取的參數(shù)的半數(shù)-最 大抑制的化合物濃度（IC50)采用標(biāo)準(zhǔn)四參數(shù)曲線擬合測(cè)定。
[0405] 采用本申請(qǐng)中描述的生物化學(xué)和細(xì)胞試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有抑制效能， 如下面表1和2所示。
[0406] 表1 :生物化學(xué)IC50值*
[0407]
[0408]
[0409] *源自單次測(cè)定或η彡2的獨(dú)立測(cè)定的值
[0410] 表 2:細(xì)胞IC50 值 *
[0411]
[0412]
[0413]
[0414] *源自單次測(cè)定或η彡2的獨(dú)立測(cè)定的值。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（I)化合物或其鹽，Ri選自甲基和氯； R2選自氯和氣； R3選自甲基和環(huán)丙基；且R4選自Η;任選被-0H或-0-(Ci-C4)烷基取代的（C1-C4)烷基； 環(huán)丙基；R3是 且R4選自Η;任選被-OH或-Ο-(C1-C4)烷基取代的（C1-C4)烷基訊環(huán)丙基； R5 是H; R6是-〇-(C1-C4)烷基； R7選自Η和甲氧基； 且*表示與分子其余部分的連接點(diǎn)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式訊化合物或其鹽，其中R2是氯。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式（I)化合物或其鹽，其中R3選自甲基、環(huán)丙基和'々4. 根據(jù)前述實(shí)施方案任一項(xiàng)的式（I)化合物或其鹽，其中R4選自甲基、乙基、異丙基、 -邸2邸2地、-邸2邸2〇邸3、環(huán)丙基、5. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物或其鹽，所述化合物選自 實(shí)施例1:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化 晚-3-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬； 實(shí)施例2:佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3, 8-二甲基-[1，2, 4]Ξ挫并[4, 3-a] 化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬； 實(shí)施例3:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化 晚-3-基）-1-(2-徑基乙基）-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4 (1H)-酬； 實(shí)施例4:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化 晚-3-基）-1-(2-甲氧基乙基）-5,6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例5:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化 晚-3-基）-1-(1-甲基-1H-化挫-5-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬； 實(shí)施例6:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-6-(4-氯苯基）-3-甲 基-5, 6-二氨化咯并化4-c]化挫-4畑)-酬； 實(shí)施例7a:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-6-(4-氯苯 基）-1-(2-甲氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例化:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-6-(4-氯苯 基）-2-(2-甲氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4 (2H)-酬； 實(shí)施例8a:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-6-(4-氯苯 基）-1-(2-甲氧基喀晚-5-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬； 實(shí)施例8b:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-6-(4-氯苯 基）-2-(2-甲氧基喀晚-5-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4 (2H)-酬； 實(shí)施例9:6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-3-甲 基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4畑)-酬； 實(shí)施例10:6-(4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-1，3-二 甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例11:6-(4-氯苯基）-1-環(huán)丙基-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化 晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例12:6- (4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-1-異丙 基-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4加)-酬； 實(shí)施例13:6-(4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-1-(4-甲 氧基苯基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例14:6-(4-氯苯基）-2-化4-二甲氧基喀晚-5-基）-5- (1，5-二甲基-6-氧 代-1，6-二氨化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(2H)-酬； 實(shí)施例15:6-(4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-3- (2-甲 氧基化晚-3-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例16:佩-6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氨化 晚-3-基）-3- (2-甲氧基化晚-3-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例17a:6-(4-氯苯基）-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-1-(2-甲 氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例17b:6-(4-氯苯基）-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-2-(2-甲 氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(2H)-酬； 實(shí)施例18a: 6-(4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-1- (2-乙 氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例18b: 6-(4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-2- (2-乙 氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(2H)-酬； 實(shí)施例19:6-(4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-1- (2-氣 化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例20a: 6-(4-氯苯基）-5- (1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-2- (6-甲 氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(2H)-酬； 實(shí)施例20b: 6-(4-氯苯基）-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氨化晚-3-基）-1- (6-甲 氧基化晚-3-基）-3-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例21a:6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1, 6-二氨R比晚-3-基）-1-(2-甲 氧基喀晚-5-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例2化:6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1, 6-二氨R比晚-3-基）-2-(2-甲 氧基喀晚-5-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(2H)-酬； 實(shí)施例22: (R)-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1, 6-二氨R比 晚-3-基）-1-(1-甲基-1H-化挫-5-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H) -酬； 實(shí)施例23:6- (4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5- (1, 5-二甲基-6-氧代-1, 6-二氨R比 晚-3-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例24:(R)-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1, 6-二氨R比 晚-3-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例25:佩-6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氨化 晚-3-基）-1- (2-甲氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬； 實(shí)施例26:佩-6-(4-氯苯基）-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氨化 晚-3-基）-2- (2-甲氧基化晚-3-基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(2H)-酬； 實(shí)施例27: (R)-6-(4-氯苯基）-5-(1, 5-二甲基-6-氧代-1, 6-二氨R比晚-3-基）-3-甲 基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(2H)-酬；和 實(shí)施例28: (R) -5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1, 6-二氨R比晚-3-基）-6- (4-氯苯 基）-3-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4(2H)-酬。6. 藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和一種 或多種可藥用載體。7. 組合產(chǎn)品，包含治療有效量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和一種或 多種治療活性劑。8. 在對(duì)象中調(diào)節(jié)BET蛋白質(zhì)活性的方法，其中該方法包括給對(duì)象施用治療有效量的權(quán) 利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。9. 治療癌癥的方法，該方法包括給對(duì)象施用治療有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合 物或其可藥用鹽。10. 用作藥物的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。11. 用于治療癌癥的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。12. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用 途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽；制備吡唑并吡咯烷-4-酮衍生物的方法，它們作為BET抑制劑用于治療病癥或疾病如癌癥的用途。本發(fā)明還提供了藥理學(xué)活性劑的組合和藥用組合物。
【IPC分類】A61K31/444, C07D487/04, A61K31/4439, A61P35/00, A61K31/506, A61P31/00, A61P3/00
【公開號(hào)】CN105246896
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480030788
【發(fā)明人】J·布蘭克, S·科泰斯塔, V·瓜格納諾, H·魯伊格爾
【申請(qǐng)人】諾華股份有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2014年5月27日
【公告號(hào)】CA2912991A1, EP3004112A1, US20160096843, WO2014191911A1