一種鄰苯二胺縮苯甲醛雙席夫堿鈀配合物催化合成氟苯水楊酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化合成氣苯水楊酸的方 法，屬于精細(xì)有機(jī)催化合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氣苯水楊酸是一種新型非醬體類消炎鎮(zhèn)痛藥，臨床上具有治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、扭傷勞損和鎮(zhèn)痛的作用，且神經(jīng)過敏性藥效和抗關(guān)節(jié)炎效果分別 是阿司匹林的20倍和9倍。乙酷基的去除和二氣苯基的引入，使得其抗炎作用更強(qiáng)，鎮(zhèn)痛 作用更強(qiáng)且長(zhǎng)效。氣苯水楊酸不具有化學(xué)乙酷化環(huán)氧化酶的能力，對(duì)腸胃道刺激輕，很少引 出血反應(yīng)，具有更好的人類耐受性。由于其療效顯著、副作用小，氣苯水楊酸成為阿司匹林 最具發(fā)展前景的替代品。
[0003] 專利USP4131618報(bào)道了 2' ,4'-二氣-4-徑基-1,1'-聯(lián)苯中酪徑基的乙酷 基衍生物在二氧化碳?jí)毫透邷叵麓鼗玫綒獗剿畻钏?，其弊端在于有大量二氧化碳存?下不可避免產(chǎn)生聚簇酸衍生物。專利USP4225730W2,4-二氣苯胺為原料，先將其重氮化， 然后引入芳基，視引入芳基所帶官能團(tuán)的情況再引入其它需要的基團(tuán)如徑基、簇基等。反應(yīng) 要經(jīng)過重氮化、酷化、氧化、水解、簇化五步完成，過程復(fù)雜，產(chǎn)率低。專利EP0101625報(bào)道了 由2' ,4'-二氣-4-徑基-1,1'-聯(lián)苯或衍生物與堿性烷基碳酸鹽進(jìn)行簇化得到氣苯水 楊酸。專利EP0028407報(bào)道了水楊酸甲醋與1,3-二氣苯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，然后水解得到氣苯 水楊酸。專利USP5312975對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，選擇無區(qū)域選擇性問題的苯進(jìn)行岡伯格-己赫曼 反應(yīng)合成不對(duì)稱聯(lián)苯。運(yùn)些現(xiàn)有技術(shù)存在的問題是需五步反應(yīng)、區(qū)域性同分異構(gòu)體不可控 審IJ、簇化反應(yīng)條件苛刻、副產(chǎn)物多、產(chǎn)物純化困難、總收率低。
[0004] 專利EP0494419和專利USP5312975W2,4-二氣苯棚酸為原料、四（Ξ苯基麟） 鈕配合物為催化劑合成氣苯水楊酸，產(chǎn)率達(dá)到70%。專利CN104072364A報(bào)道了W純水為 溶劑，W氯化鈕與甘氨酸的配合物為催化劑催化5-漠水楊酸和2,4-二氣苯棚酸合成氣苯 水楊酸，收率90 %。目前已有技術(shù)存在催化劑對(duì)空氣與濕度敏感、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)周期 長(zhǎng)、反應(yīng)中易析出鈕黑等問題。本發(fā)明采用鄰苯二胺、苯甲醒、氯化鈕合成鄰苯二胺縮苯甲 醒雙席夫堿鈕配合物催化劑，催化劑制備過程簡(jiǎn)單，用于一步法催化5-漠水楊酸、2,4-二 氣苯棚酸合成氣苯水楊酸，產(chǎn)品收率高，鈕黑析出少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化合成氣苯 水楊酸的方法。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] (1)將鄰苯二胺、苯甲醒、氯化鈕按1 : 2~3 : 1的摩爾比加入反應(yīng)器中，再加 入與苯甲醒體積比為2~5 : 1的乙醇-冰醋酸混合液，于80~90°C攬拌回流反應(yīng)4~8 小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，過濾所形成的棟黃色沉淀物，濾液經(jīng)蒸饋回收重復(fù)使用，濾餅 用乙酸洗涂3次，常溫真空干燥0. 5~1小時(shí)，即得到鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物 催化劑，所述乙醇-冰醋酸混合液的體積比為50 : 1~2;
[0008] (2)將5-漠水楊酸、2,4-二氣苯棚酸、鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化 劑、堿、反應(yīng)溶劑按一定比例加入到反應(yīng)器中，攬拌混合，在70~150°C下反應(yīng)120~240 分鐘，停止反應(yīng)，過濾回收催化劑，向?yàn)V液中加入與反應(yīng)溶劑體積比為10~20 : 1的去離 子水，煮沸10~30分鐘，冷卻到室溫，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37. 5%的鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的 抑值至3~4,攬拌，至氣苯水楊酸絮狀沉淀物析出完全，過濾，蒸饋回收濾液中的反應(yīng)溶 劑，用乙酸溶解濾餅，再水洗W除去水溶性雜質(zhì)，取上層有機(jī)相用無水硫酸鋼干燥，過濾掉 無水硫酸鋼，蒸發(fā)濾液得氣苯水楊酸粗產(chǎn)品，再在乙醇-水溶液中重結(jié)晶，即得氣苯水楊酸 產(chǎn)品，產(chǎn)品通過紅外、iHNMR及高效液相色譜分析，得氣苯水楊酸產(chǎn)品收率。
[0009] 所加入的2,4-二氣苯棚酸與5-漠水楊酸的摩爾比為1~2 : 1、鄰苯二胺縮苯甲 醒雙席夫堿鈕配合物催化劑與5-漠水楊酸的摩爾比為0. 01~0. 02 : 1 ;
[0010] 所述的堿為碳酸鐘、氨氧化鐘、憐酸鐘、Ξ乙胺、二異丙胺的一種或幾種，其加入量 與5-漠水楊酸的摩爾比為1~4 : 1 ; W11] 所述的反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酯胺水溶液或者甲醇水溶液，由1體積N，N-二 甲基甲酯胺或甲醇與0~1體積的去離子水混合而成，其加入量與5-漠水楊酸的摩爾比為 9 ~25 : 1 ;
[0012] 所加入乙酸溶解濾餅的質(zhì)量比為5~10 : 1 ;
[0013] 所述重結(jié)晶乙醇-水溶液的乙醇與水的體積比為3 : 1，重結(jié)晶溫度為2~8°C， 重結(jié)晶時(shí)間為8~12小時(shí)。
[0014] 本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)與效果是：
[0015] 目前已有技術(shù)存在催化劑對(duì)空氣與濕度敏感、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)周期長(zhǎng)、反應(yīng)中 易析出鈕黑等問題。本發(fā)明采用鄰苯二胺、苯甲醒、氯化鈕合成鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿 鈕配合物催化劑，催化劑制備過程簡(jiǎn)單，用于一步法催化5-漠水楊酸、2,4-二氣苯棚酸合 成氣苯水楊酸，產(chǎn)品收率高，鈕黑析出少。
【附圖說明】
[0016] 圖1為所合成的氣苯水楊酸產(chǎn)品紅外圖譜；
[0017] 圖2為所合成的氣苯水楊酸產(chǎn)品的氨譜圖；
[0018] 圖3為所合成的氣苯水楊酸產(chǎn)品的高效液相色譜圖，液相色譜的操作分析條件 為：流動(dòng)相為甲醇：水：乙臘：冰醋酸=25 : 55 : 70 : 2、檢測(cè)波長(zhǎng)254皿、流速1. 0血/ min、柱溫30°C、進(jìn)樣量20μL。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 將50mmol鄰苯二胺、llOmmol苯甲醒、50mmolPdClz加入到25ml乙醇中，加入 0. 5ml冰醋酸，90°C攬拌回流反應(yīng)4h后，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，過濾所形成的棟黃色沉淀 物，濾液經(jīng)蒸饋回收重復(fù)使用，濾餅用乙酸洗涂3次，常溫真空干燥1小時(shí)，即得到鄰苯二胺 縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化劑；
[0021] 將15臟〇12,4-二氣苯棚酸、10臟〇15-漠水楊酸、0.1臟〇1鄰苯二胺縮苯甲醒雙 席夫堿鈕