一種制備心力衰竭藥物中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物中間體的制備方法，具體設(shè)及一種制備慢性屯、衰藥物的關(guān)鍵 中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] AHU377和血管緊張素IIAT1受體括抗劑鄉(xiāng)沙坦W1:1的摩爾比組成LCZ696， LCZ696屬于血管緊張素II(AT2)受體和腦啡膚酶（化prilysin)受體雙重抑制劑，其降壓效 果要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物，是一種新型治療屯、力衰竭的藥物。AHU377是一種前體藥物，它可 W轉(zhuǎn)換酶乳溝LBQ657乙醋的活動形式。目前該藥里程碑ΙΠ期療效和安全性超越臨床標(biāo)準(zhǔn) 藥物依那普利。該藥物臨床試驗中，針對一個雙盲二期試驗患者的輕度至中度高血壓，對其 用于100至400毫克的劑量組合藥物，80至320毫克的鄉(xiāng)沙坦，200毫克的neprilysin抑 制劑或安慰劑。組合藥物的效果比僅與鄉(xiāng)沙坦等藥物效果更為顯著，且耐受性良好，無血管 性水腫的報告。AHU377的最主要中間體為N-[(lR)-2-[l，r-聯(lián)苯]-4-基-1-(?基甲基） 乙基]氨基甲酸叔下醋。朱國良等人在W0 2014032627公開了一種N-[(lR)-2-[l，r-聯(lián) 苯]-4-基-1-(?基甲基）乙基]氨基甲酸叔下醋的制備方法，合成路線如下：
[0003]
[0004] 該工藝的不足之處在于反應(yīng)條件較為苛刻，設(shè)及到Mitsunobu反應(yīng)過程需要嚴(yán)格 無氧條件下進行，合成過程也使用到昂貴的DEAD等易燃易爆物；由于DEAD和mitsunobu反 應(yīng)，此工藝在商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)過程危險系數(shù)很高，需要嚴(yán)格苛刻的操作要求。。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]鑒于W上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種制備屯、力衰竭藥物中 間體的方法，W克服現(xiàn)有技術(shù)中生產(chǎn)方法存在的問題。
[0006] 為了達到上述發(fā)明目的及其他目的，本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0007] 本發(fā)明首先公開了一種化合物，所述化合物為叔下基（巧-4-(((叔下基二甲基甲 硅烷）氧基）甲基）-1，2, 3-氧嚷挫-3-簇酸2, 2-二氧化物，其結(jié)構(gòu)式如式A所示：
[0008]
A
[0009] 本發(fā)明還公開了一種生產(chǎn)所述式A化合物的方法，包括如下步驟：
[0010] 曰化-絲氨酸甲醋鹽酸鹽先與B0C酸酢反應(yīng)，接著與叔下基二甲基氯硅烷反應(yīng)形成 N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）絲氨酸甲醋；
[0011]b)N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）絲氨酸甲醋與棚氨化鋼還原形 成叔下基佩-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸；
[0012] C)叔下基佩-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲 酸與氯化亞諷反應(yīng)，再被Ξ水合氯化釘和高艦酸鋼氧化形成式A化合物。
[0013] 如無特別說明，上述步驟a)、b)和C)中設(shè)及反應(yīng)要素的特征均采用可現(xiàn)有技術(shù)中 技術(shù)手段進行。
[0014] 步驟a)中與B0C酸酢的反應(yīng)中還采用有機堿。所述有機堿用于中和反應(yīng)過程匯 總產(chǎn)生的酸。如添加Ξ乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基化晚、無機碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨 鋼。優(yōu)選地，采用Ξ乙胺。
[0015] 步驟a)中與B0C酸酢的反應(yīng)還采用有溶劑。所述的溶劑是有機溶劑，為作為反應(yīng) 介質(zhì)的油液。所述溶劑選自乙酸乙醋，四氨巧喃和二氯甲燒中的一種或多種。優(yōu)選地，所述 溶劑為二氯甲燒。
[0016] 優(yōu)選地，步驟a)中，所述與B0C酸酢反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5~80°C。
[0017] 更優(yōu)選地，步驟a)中，所述與B0C酸酢反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10~25°C。
[0018] 更優(yōu)選地，與B0C酸酢反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)抽濾、加水分液，有機相洗涂、干燥。
[0019] 與叔下基二甲基氯硅烷的反應(yīng)還加有有機堿，所述有機堿選自Ξ乙胺、二異丙基 乙胺和咪挫中的一種或多種。優(yōu)選地，所述有機堿為咪挫。所述有機堿用于中和步驟a)反 應(yīng)中產(chǎn)生的酸。
[0020] 與叔下基二甲基氯硅烷的反應(yīng)中還采用有溶劑；溶劑優(yōu)選為二氯甲燒。
[0021] 與叔下基二甲基氯硅烷的反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為-5~80°C。優(yōu)選為-5~5°C。更 優(yōu)選為〇°c。
[0022] 步驟a)結(jié)束后還包括后處理步驟。一般地，所述后處理為采用鹽酸澤滅反應(yīng)，分 液，用二氯甲燒萃取水相，合并有機相，干燥，除去溶劑。
[0023] 步驟b)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-40~10°C。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0~10°C。
[0024] 步驟b)中反應(yīng)中還采用有溶劑，所述溶劑選自四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一種或 多種。優(yōu)選地，所述溶劑為乙醇。所述的溶劑為有機溶劑，為作為反應(yīng)介質(zhì)的油液。
[0025] 步驟b)中棚氨化鋼采用分批加入到反應(yīng)體系中。
[0026] 更優(yōu)選地，步驟b)中溶劑選自四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一種或多種。
[0027] 優(yōu)選地，步驟b)中，反應(yīng)后還包括后處理工藝。用于分離出產(chǎn)物。如采用萃取、洗 涂、干燥濃縮等工藝。
[0028] 步驟c)中，反應(yīng)體系中還包括溶劑，所述的溶劑是有機溶劑，為作為反應(yīng)介質(zhì)的 油液。更優(yōu)選地，所述溶劑選自乙酸乙醋、四氨巧喃或二氯甲燒中的一種或幾種。更優(yōu)選地， 所述溶劑為二氯甲燒。
[0029] 步驟C)中，還包括反應(yīng)后處理工藝。用于分離出目標(biāo)產(chǎn)物。如采用洗涂、干燥和 分離等后處理技術(shù)手段。
[0030] 步驟C)中反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-50~30°C。
[0031] 步驟C)中與氯化亞諷反應(yīng)結(jié)束后還包括后處理步驟。所述后處理步驟包括加水 澤滅反應(yīng)，分液，有機相洗涂。
[0032] 在與Ξ水合氯化釘反應(yīng)前，還包括加入高艦酸鋼水溶液的步驟。優(yōu)選地，所述高艦 酸鋼水溶液的濃度為10%。
[0033] 步驟C)中與Ξ水合氯化釘反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-50~0°C。 W34] 本發(fā)明還公開了一種化合物，所述化合物為叔下基佩-(1-([1，1' -聯(lián) 苯]-4-基）-3-((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）丙-2-基）氨基甲酸，其結(jié)構(gòu)式如式B所 示：
[0035]
巧
[0036] 本發(fā)明還公開了一種生產(chǎn)所述式B化合物的方法，包括如下步驟：
[0037] 采用式A化合物與聯(lián)苯基漠化儀格式試劑在艦化亞銅的催化作用下反應(yīng)形成式B 化合物。
[0038] 在上述制備式B化合物的方法中，反應(yīng)體系的反應(yīng)溫度比室溫較低，一般采 用-80~10°C。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為-80~0°C。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為-40~0°C。
[0039] 在上述制備式B化合物的方法中，還采用有溶劑，所述溶劑為無水四氨巧喃。在上 述制備式B化合物的方法中，反應(yīng)還包括后處理工藝，用于分離出純凈的目標(biāo)產(chǎn)物。所述后 處理工藝可W包括濃縮和重結(jié)晶等技術(shù)手段。 W40] 本發(fā)明還公開了一種制備叔下基佩-(1-([1，1'-聯(lián)苯]-4-基）-3-徑基 丙-2-基）氨基甲酸的方法，為式B化合物與四下基氣化錠反應(yīng)。
[0041] 在制備叔下基佩-(1-([1, 1'-聯(lián)苯]-4-基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸的方 法中，反應(yīng)體系中還包括有機溶劑，是提供反應(yīng)介質(zhì)的油液。優(yōu)選地，所述有機溶劑為四氨 巧喃。
[0042] 在制備叔下基佩-(1-([1，1'-聯(lián)苯]-4-基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸的方 法中，反應(yīng)體系中還包括后處理工藝，用于分離出目標(biāo)產(chǎn)物。所述后處理工藝包括萃取、洗 涂、干燥和重結(jié)晶等技術(shù)手段。具體地：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙醋稀釋，加入水澤滅反 應(yīng)，分液。水相用乙酸乙醋萃取。合并有機相，用食鹽水洗涂。無水硫酸鋼干燥，除去溶劑， 得到類白色固體。再用乙酸乙醋和正庚燒重結(jié)晶。
[0043] 本發(fā)明還公開了所述式A化合物在制備屯、力衰竭藥物中間體上的用途。 W44] 所述式A化合物的用途，為采用如權(quán)利要求1所述式A化合物制備 (2R，4S)-5-([1，1-聯(lián)苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋鹽酸鹽，其包括如下步驟：
[0045] 1)式A化合物叔下基（S)-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧 嚷挫-3-簇酸2, 2-二氧化物與聯(lián)苯基漠化儀格式試劑在艦化亞銅的催化作用下反應(yīng)形成 如權(quán)利要求3中所述式B化合物；
[0046] 。式B化合物與四下基氣化錠反應(yīng)形成叔下基佩-(1-([1，1' -聯(lián) 苯]-4-基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸；
[0047]扣叔下基佩-α-([1，1'-聯(lián)苯]-4-基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸與化晚 Ξ氧化硫反應(yīng)，然后與乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟