進(jìn)行葉立德反應(yīng)，水解，氨化還原形成 (2R，4S)-5-([1，1-聯(lián)苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋鹽酸鹽。 W48] 本發(fā)明還公開(kāi)了所述式Β化合物在制備屯、力衰竭藥物中間體上的用途，為采用式 Β化合物制備（2R，4S)-5-([1，1-聯(lián)苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋鹽酸鹽，其包括如下步 驟：
[0049]a)式Β化合物與四下基氣化錠反應(yīng)形成叔下基佩-(1-([1，1' -聯(lián) 苯]-4-基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸； W50]b)叔下基佩-α-([1，1'-聯(lián)苯]-4-基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸與化晚Ξ氧化硫反應(yīng)，然后與乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟進(jìn)行葉立德反應(yīng)，水解，氨化還原形成 (2R，4S)-5-([1，1-聯(lián)苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋鹽酸鹽。
[0051] 本發(fā)明采用W上技術(shù)方案的有益效果是：本發(fā)明不需要使用具有易爆危險(xiǎn)性的 DEAD,縮短了反應(yīng)步數(shù)，避免了mitsunobu反應(yīng)，使得合成工藝成本更低，更加環(huán)保，適合工 業(yè)化放量，本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，作為API更加符合藥監(jiān)局的規(guī)定。
[0052] 本發(fā)明中公開(kāi)的制備屯、力衰竭藥物中間體的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中的種種缺陷 而具有創(chuàng)造性。
【附圖說(shuō)明】
[0053] 圖1為本發(fā)明中設(shè)及的合成路線的示意圖。
[0054] 圖1中的附圖標(biāo)記如下：
[0055] 1為k絲氨酸甲醋鹽酸鹽；
[0056] 2為N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）A-絲氨酸甲醋；
[0057] 3為叔下基（時(shí)-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲 酸；
[005引 4為叔下基做-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧嚷挫-3-簇 酸2, 2-二氧化物；
[0059] 5為叔下基佩-(1-([1，1'-聯(lián)苯]-4-基）-3-((叔下基二甲基甲硅烷）氧基） 丙-2-基）氨基甲酸； W60] 6為叔下基佩-(1- ([1，1' -聯(lián)苯]-4-基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸；
[0061] 7為佩-叔下基（1- ([1，Γ-聯(lián)苯-4-基]-)-3-丙醒-2-基）氨基甲酸醋；
[0062] 8為（4時(shí)-5-[1，Γ-聯(lián)苯]-4-基-4-[[叔下氧幾基]氨基]-2-甲基-2-戊締酸 乙醋；
[0063] 9為（2R，4S)-5-( [1，1-聯(lián)苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋鹽酸鹽。 W64] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例3中制備的化合物6的高效液相色譜檢測(cè)結(jié)果。
[0065] 圖3為現(xiàn)有技術(shù)中化合物6為消旋體時(shí)的色譜檢測(cè)結(jié)果。
[0066] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例3中制備的化合物6的色譜檢測(cè)結(jié)果。
[0067] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例4中制備的化合物9的高效液相色譜檢測(cè)結(jié)果。
[0068] 圖6為現(xiàn)有技術(shù)中化合物9為消旋體時(shí)的色譜檢測(cè)結(jié)果。 W例圖7為本發(fā)明實(shí)施例4中制備的化合物9的色譜檢測(cè)結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0070] W下通過(guò)特定的具體實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說(shuō)明書(shū) 所掲露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)與功效。本發(fā)明還可W通過(guò)另外不同的具體實(shí) 施方式加W實(shí)施或應(yīng)用，本說(shuō)明書(shū)中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可W基于不同觀點(diǎn)與應(yīng)用，在沒(méi)有背離 本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。 陽(yáng)0川實(shí)施例1 陽(yáng)072] 本實(shí)施例中公開(kāi)了一種制備式A化合物的方法，包括如下步驟：
[0073] a)將化合物比-絲氨酸甲醋鹽酸鹽（155. 58g，Imol，leq)和Ξ乙胺（303g，3mol， 3eq)加入到二氯甲燒（1.55L)中，控制溫度在10度到25度，滴加BOC酸?。?22. 36g， 1.02mol，1.02eq)后室溫?cái)埌柚敝练磻?yīng)完全，抽濾，加入水分液，有機(jī)相用鹽酸（Imol/L)洗 涂到PH= 7,干燥，除去干燥劑，冷到0度，加入叔下基二甲基氯硅烷（153. 73g，1. 02mol， 1.02eq)，最后將咪挫（201g，3mol，3eq)溶到二氯甲燒（200ml)中滴加到反應(yīng)液，然后自然 升溫到室溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后用2mol/L的鹽酸澤滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)抑到5,分液，用二氯甲燒萃 取水相，合并有機(jī)相，干燥，除去溶劑得到無(wú)色油狀物為N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二 甲基娃基）A-絲氨酸甲醋。本步驟中收率為95%;測(cè)試核磁數(shù)據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：1HNMR (300MHz,CDC13) 7. 05 (s,IH), 4. 51-4. 65 (m,IH), 4. 22-4. 38 (m,IH) 4. 06 (m,IH), 3. 74 (s, 3H) ，1.35(s，9H), 1.02(s，9H)，0. 38(s，6H)。MS:m/z= 334. 5(M+H)+。
[0074] b)將N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）A-絲氨酸甲醋（333. 5g，lmol， leq)溶到乙醇（1000血）中，冷卻到0度到10度，把棚氨化鋼（114g，3mol，3eq)分批加到 反應(yīng)體系，加完后室溫?cái)埌?，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入水澤滅，除去乙醇，二氯甲燒萃取Ξ 次，有機(jī)相合并用食鹽水洗涂一次，干燥濃縮，得到無(wú)色油狀物為叔下基（時(shí)-(1-((叔下基 二甲基甲娃烷基）氧基）-3-徑基丙-2-基）氨基甲酸。本步驟中收率為90%;測(cè)試核磁數(shù) 據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：1HNMR(300MHz，CDC13)7. 07(s, 1H)，4. 53(s, 1H)，3. 91-4. 19(m，2H)3. 6 8(m,IH) ,3.31-3. 48 (m，2H), 1.45 (s，9H), 1.04 (s，9H)，0.25 (s，6H)。MS:m/z= 306 (M+H)+。 陽(yáng)07引 c)將咪挫（408g，6mol，6eq)溶于二氯甲燒（2000血）冷卻到0度，將氯化亞諷 (214. 2g，1. 8mol，1. 8eq)的二氯甲燒（200血）溶液滴加到反應(yīng)液中，然后在室溫反應(yīng)比，再 冷卻-10度，將叔下基（時(shí)-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-徑基丙-2-基）氨基 甲酸（305g，lmol，leq)的二氯甲燒（lOOOmL)溶液滴加到反應(yīng)液中，室溫?cái)埌璺磻?yīng)，TLC檢測(cè) 反應(yīng)完全，加入水澤滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用10%的巧樣酸水溶液（lOOOmL)洗涂，飽和的氯 化鋼水溶液洗涂（1〇〇〇1^)，在此有機(jī)相中加入10%的高艦酸鋼水溶液（300〇1^)，攬拌，降 溫ο度，然后加入Ξ水合Ξ氯化釘化56g，0. 01mol，0.Oleq)的水溶液（26mL)，在ο度反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，分液，有機(jī)相用10 %的抗壞血酸鋼水溶液（lOOOmL)洗涂，飽和食鹽水 (lOOOmL)洗涂，干燥，墊娃藻±抽濾，固體用二氯甲燒洗涂，除去溶劑，得到灰白色固體即為 叔下基（S)-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧嚷挫-3-簇酸2, 2-二氧 化物。本步驟中收率為86% ;測(cè)試獲得的核磁數(shù)據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：1HNMR(300MHz，CDCl 3) 4. 45-4. 64 (m, 2H)，4. 24 (t,IH)，3. 72-3. 94 (m, 2H)，1. 55 (d, 9H)，0. 93 (d, 9H)，0. 76 (t, 6H)。 MS:m/z= 368. 1(M+H)+。
[0076] 實(shí)施例2
[0077] 本實(shí)施例中公開(kāi)了一種制備式B化合物的方法，具體為：
[0078] 將聯(lián)苯基漠化儀格式試劑（1. 1L，1.Imol，1.leq)加入到無(wú)水四氨巧喃巧50血） 中，控制溫度在0度，加入艦化亞銅（3. 8g，0. 02mol，0. 02eq)，在此溫度攬拌一小時(shí)，將 化合物叔下基（巧-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧嚷挫-3-簇酸 2,2-二氧化物（367邑，1111〇1，169)溶于四氨巧喃（1〇5〇1^)中，在0度下滴加到反應(yīng)液中，攬 拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后滴加10%的巧樣酸水溶液（lOOOmL)澤滅反應(yīng)，攬拌半小時(shí)，分液，有 機(jī)相減壓濃縮得到白色固體，用乙酸乙醋和石油酸重結(jié)晶得到叔下基（時(shí)-(1-([1，1'-聯(lián) 苯]-4-基）-3-((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）丙-2-基）氨基甲酸。本步驟中收率為 80 % ;測(cè)試獲得的核磁數(shù)據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)為：1HNMR(300MHz，CDC13) 7. 23-7. 68 (m，9H)，4. 73 ( s,IH)，3. 95 (s,IH)，3. 55 (d,甜)，2. 87 (d, 4H)，1. 53 (d, 9H)，0. 94 (d, 9H)，0. 76 (t, 6H)oMS:m/z =442. 2(M+H)+〇
[0079] 實(shí)施例3 W80] 本實(shí)施例為一種化合物A或化合物B用于制備叔下基佩