. 7mmol)艦。在0°C攬拌1小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將所得殘余物通過使 用正庚燒/乙酸乙醋洗脫劑的快速色譜純化，得到10. ：3g純的反式-3-艦甲基-環(huán)下基-氨 基甲酸叔下醋（84 %產(chǎn)率）。
[0168] 無需進(jìn)一步表征將該物質(zhì)直接用于下一步驟中。
[0169] C.(巧-2-(二苯亞甲基-氨基）-3-反式-(3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)下基）-2-甲 基-丙酸叔下醋（式XI化合物） 陽 170]
陽171] 5. 7g(18. 4mm〇U做-2-(二苯亞甲基-氨基）-丙酸叔下醋（步驟A的化合物） 溶于45mlTHF。在0°C在氣氣氣氛下滴加13.8ml2MNaHMDS(27.6mmol)在THF中的溶液。 30分鐘后，在10分鐘內(nèi)加入6. 01g(19. 3mmol)反式-3-艦甲基-環(huán)下基-氨基甲酸叔下 醋（步驟B的化合物）在20mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攬拌3小時，然后用 50ml飽和NH4CI溶液澤滅。所得混合物用200ml乙酸乙醋萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水 洗涂，經(jīng)無水Na2S〇4干燥并減壓濃縮。通過使用正庚燒/乙酸乙醋洗脫劑的快速色譜純化， 得到1. 7g純的2-(二苯亞甲基-氨基）-3-反式-(3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)下基）-2-甲 基-丙酸叔下醋，其為外消旋體。使用手性固定相煙liralpak1C250x30mm5y)和CO2/ 異丙醇作為流動相的進(jìn)一步色譜純化，得到450mg純的（巧-2-(二苯亞甲基-氨基）-3-反 式-(3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)下基）-2-甲基-丙酸叔下醋。 陽 17引LC/MS(方法B) :Rt= 0. 93min，m/z:493. 2[MH+]。 陽173]化（S) -2-氨基-3-反式-(3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)下基）-2-甲基-丙酸叔下醋 (式VIII化合物） 陽 174]
[01^75] 380mg(0. 77mmol)做-2-(二苯亞甲基-氨基）-3-反式-(3-叔下氧基幾基氨 基-環(huán)下基）-2-甲基-丙酸叔下醋（步驟的化合物C)溶于30ml甲醇中。在氣氣下加入 125mg鈕/炭（10%)。將氣氣氣氛用氨氣替換并將所得混合物在室溫攬拌4小時。將反應(yīng) 混合物經(jīng)娃藻±過濾并減壓濃縮，得到250mg粗制的（S) -2-氨基-3-反式-(3-叔下氧基 幾基氨基-環(huán)下基）-2-甲基-丙酸叔下醋，其為黃色油狀物（99%產(chǎn)率）。 陽 176]LC/MS(方法B) :Rt= 0. 68min，m/z:329. 2[MH+]。
[0177]E. (S)-3-反式-(3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)下基）-2-[3-(巧S, 12R)-9-異丙 基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ 締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（式ΧΠ化合物） 陽17引
陽1巧]250mg(0.76mmol)粗制的（S)-2-氨基-3-反式-(3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)下 基）-2-甲基-丙酸叔下醋（步驟D的化合物）溶于6mlDMF中。加入129μ1 (0. 76mmol) N，N-二異丙基乙基胺值IPEA)。在0°C加入123mg(0.76mmol)l，Γ-幾基二咪挫（CDI)并將 所得混合物攬拌30min。然后滴加244mg(0. 76mmolH9S，12R)-12-氨基-9-異丙基-2, 7-二 氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1(17)，14(18)，15-Ξ締-11-酬（式VII化合物） 在2mlDMF中的溶液。在0°C攬拌1小時且在室溫攬拌10小時后，將混合物減壓濃縮并通 過制備型RP-HPLC(CH3CN/H2O梯度+0. 1 %TFA)純化。得到115mg做-3-反式-(3-叔下氧 基幾基氨基-環(huán)下基）-2- [3-(巧S, 12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二 環(huán)[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（22% 產(chǎn)率）。
[0180] LC/MS(方法B) :Rt= 1.07min，m/z :675. 3[MH+]。 陽181]F. (S)-3-反式-(3-氨基-環(huán)下基）-2-巧-(巧S，12R)-9-異丙基-11-氧 代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1 (17),14 (18),15-二締-12-基）-脈 基]-2-甲基-丙酸（式II化合物） 陽182]
[0183] 115mg(170ymol)做-3-反式-(3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)下 基）-2-[3-(巧S, 12R)-9-異丙基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八 碳-1(17)，14(18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（步驟E的化合物）溶于 9. 5mlTFA、0. 25ml&0和0. 25mlΞ異丙基硅烷的混合物中并在室溫攬拌2小時。將混合物 減壓濃縮并通過制備型RP-HPLCKHsCN/UO梯度+0. 1%TFA)純化，得到86mg純的（S)-3-反 式-(3-氨基-環(huán)下基）-2- [3-(巧S, 12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二 環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸，其為呈無 色無定形的物質(zhì)形式的Ξ氣乙酸鹽（80%產(chǎn)率）。 陽184] LC/MS(方法B) :Rt= 0. 62min，m/z :519. 3[MH+]。 陽化5] iH-NMR(DMS0-d6, 400MHz) δ [ppm] = 12. 80 (IH, s, br)，7. 90 (3H, s, br)，7. 22 (IH, d ),6. 91 (3H, m),6. 61 (IH, s),6. 39 (IH, d),5. 87 (IH, d),4. 29 (IH, m),4. 20 (2H, m),3. 69 (IH, m ),3. 25 (4H, t),3. 08-3. 15 (IH, dd),2. 80-2. 91 (2H, dd),2. 60 (IH, dd),2. 18-2. 28 (IH, m),1. 95-2. 19 (4H,m)，1. 92 (IH,m)，1. 69 (IH,m)，1. 49-1. 62 (3H,m) 1. 38 (3H,s)，0. 73 (3H,d)，0. 70 伽d)。 陽186] 實(shí)施例3 陽 187] (S)-3-((lR，3R)-3-氨基-環(huán)戊基）-2-巧-(巧S，12R)-9-異丙基-11-氧 代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1 (17), 14 (18), 15-二締-12-基）-脈 基]-2-甲基-丙酸 陽18引
[0189]A. ((lS，3S)-3-^基甲基-環(huán)戊基）-氨基甲酸叔下醋 陽 190]
陽1W] 5. 0g(20. 55mmol) (1S，3S)-3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)戊燒甲酸甲醋溶于15mlTHF 中。在氣氣氣氛下在〇°C分份加入3. 3g(82. 2mmol)LiAlH4。將所得混合物攬拌2小時，然 后小屯、地用水澤滅?；旌衔镉靡宜嵋掖纵腿　⒑喜⒌挠袡C(jī)層用鹽水洗涂并減壓濃縮，得 到粗制的4.25邑（（15,3訂-3-徑基甲基-環(huán)戊基）-氨基甲酸叔下醋（97%產(chǎn)率）。 陽192] 無需進(jìn)一步表征將該物質(zhì)直接用于下一步驟中。
[0193]B. ((lS，3S)-3-艦甲基-環(huán)戊基）-氨基甲酸叔下醋 陽 194]
陽1巧]在0°C向2.Ig巧.7mmol)((lS，3S)-3-^基甲基-環(huán)戊基）-氨基甲酸叔下 醋（來自步驟A的化合物）在40ml二氯甲燒中的溶液中加入724mg(l〇,6mmol)咪挫、 2. 8g(l〇. 6mmol)Ξ苯基麟和2. 7g(10. 6mmol)艦。在0°C攬拌1小時后，將反應(yīng)混合物真空 濃縮。將所得殘余物通過使用正庚燒/乙酸乙醋洗脫劑的快速色譜純化，得到2. 4g純的 ((1S，3S) -3-艦甲基-環(huán)戊基）-氨基甲酸叔下醋（75%產(chǎn)率）。 陽196] 無需進(jìn)一步表征將該物質(zhì)直接用于下一步驟中。
[0197]C.巧巧-2-(二苯亞甲基-氨基）-3- ((1R，3R) -3-叔下氧基幾基氨基環(huán)戊 基）-2-甲基-丙酸叔下醋（式XI化合物） 陽19引
陽199] 1.0g(3.2mmol)做-2-(二苯亞甲基-氨基）-丙酸叔下醋（來自實(shí)施例2,步 驟A的化合物）溶于20mlTHF中。在0°C在氣氣氣氛下在10分鐘內(nèi)加入2.4ml2M NaHMDS(4.8mmol)在THF中的溶液。30 分鐘后，慢慢加入 1.lgC3. 4mmol) ((lS，3S)-3-艦甲 基-環(huán)戊基）-氨基甲酸叔下醋（來自步驟B的化合物）在5mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混 合物在室溫攬拌4小時，然后用10ml飽和NH4CI溶液澤滅。將所得混合物用50ml乙酸乙醋 萃取兩次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗涂，經(jīng)無水Na2S〇4干燥并減壓濃縮。通過使用正庚燒 /乙酸乙醋洗脫劑的快速色譜純化，得到1. 3g2-(二苯亞甲基-氨基）-3-((lR，3時-3-叔 下氧基幾基氨基環(huán)戊基）-2-甲基-丙酸叔下醋，其為外消旋體（80%產(chǎn)率）。 陽200]LC/MS(方法B) :Rt= 0. 93min，m/z:507. 20[MH+]。 陽201]D. (RS)-2-氨基-3-( (1R, 3R)-3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)戊基）-2-甲基-丙酸叔 下醋（式VIII化合物） 陽202]
陽203] 1. 28g(2. 5mmol)外消旋的2-(二苯亞甲基-氨基）-3- ((1R，3R) -3-叔下氧基幾基 氨基環(huán)戊基）-2-甲基-丙酸叔下醋（步驟C的化合物）溶于100ml甲醇中。在氣氣下加 入670mg鈕/炭（10%)。將氣氣氣氛用氨氣替換并將所得混合物在室溫攬拌24小時。濾 出催化劑后加入670mg新制的鈕/炭并將反應(yīng)混合物在氨氣氣氛下再攬拌4小時。將反應(yīng) 混合物經(jīng)娃藻±過濾并減壓濃縮。將所得殘余物通過使用正庚燒/乙酸乙醋洗脫劑（加入 1 乙胺）的快速色譜純化，得到312mg外消旋的2-氨基-3- ((1R，3R) -3-叔下氧基幾基 氨基-環(huán)戊基）-2-甲基-丙酸叔下醋（36%產(chǎn)率）。 陽204]LC/MS(方法B) :Rt= 0. 68min，m/z:：M3. 2[MH+]。 陽205]E. (RS) -3- ((IR，3R) -3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)戊基）-2-巧-(巧S，12R) -9-異 丙基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1(17),14(18),15-二 締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（式ΧΠ化合物） 陽206]
陽207] 10〇111邑〇).31111111〇1)巧5，12時-12-氨基-9-異丙基-2,7-二氧雜-1〇-氮雜-二環(huán)
[12. 2. 2]十八碳-1(17)，14 (18),15-Ξ締-11-酬（式VII化合物）溶于 3mlDMF中。加 入53μl(0.31mmol)DIPEA。在0°C加入50.6mg(0.31mmol)l，l'-幾基二咪挫（CDI)并將所 得混合物攬拌30分鐘。然后滴加107mg(0. 31mmol)外消旋2-氨基-3-((1R，3R)-3-叔下 氧基幾基氨基-環(huán)戊基）-2-甲基-丙酸叔下醋（來自步驟D的化合物）、53μ1 (0. 31mmol) N，N-二異丙基乙基胺值IPEA)在1mlDMF中的溶液。在0°C攬拌1小時且在室溫攬拌1小 時后，將混合物減壓濃縮并通過制備型HPLCKHsCN/UO梯度+0. 1%TFA)純化。得到44mg 外消旋3-((1R, 3R)-3-叔下氧基幾基氨基-環(huán)戊基）