急性冠狀動脈綜合征；中風；外周血管疾?。簧畈快o脈血栓形成；肺栓塞； 由屯、律失常引起的栓塞或血栓形成事件；屯、血管事件，諸如血管重建和血管成形術及類似 操作（諸如支架植入和搭橋手術）后的再狹窄；或降低手術操作（諸如在膝關節(jié)和髓關節(jié) 上的手術）后血栓形成的風險；或用于彌散性血管內(nèi)凝血；脈毒癥；與纖維蛋白形成相關的 血管內(nèi)事件；動脈粥樣硬化；糖尿病和代謝綜合征及其后遺癥；腫瘤生長和腫瘤轉移；炎性 和變性關節(jié)疾病諸如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎；止血系統(tǒng)的損傷諸如纖維蛋白沉積；肺 的纖維化改變諸如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征或眼部手術后在眼部的纖維蛋白 沉積；或癒痕形成。 陽257] 疾病的治療應理解為意指包括治療現(xiàn)有的病理學變化或有機體的功能障礙或現(xiàn) 有癥狀，其目的在于減輕、緩解或治愈；W及預防或防止病理學變化或有機體的功能障礙或 對其易感且需要運種預防或防止的人或動物的癥狀，目的在于防止或抑制它們的發(fā)生或在 它們發(fā)生的情況下減弱。 陽巧引根據(jù)另一個方面，本發(fā)明還提供了治療上述所示病癥的方法，上述方法包括向患 者給藥有效劑量的呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物形式的本 發(fā)明式（I)化合物，或其藥用鹽。 陽巧9] 本發(fā)明化合物因此可用于制備藥物，尤其是作為TAFIa抑制劑的藥物。
[0260] 根據(jù)另一個方面，本發(fā)明設及包含作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥物組合物。 運些藥物組合物包含有效劑量的至少一種呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構 形式的混合物形式的本發(fā)明化合物，或其藥用鹽，w及至少一種藥用賦形劑。 陽％1] 式I化合物及其藥用鹽，W及包含它們的藥物組合物和藥物，可經(jīng)腸內(nèi)給藥，例如 通過口服或直腸給藥；經(jīng)腸胃外給藥，例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射或輸注；或通過其 它給藥類型給藥，諸如局部、經(jīng)皮（percutaneous)、透皮（trans州taneous)、經(jīng)鼻、經(jīng)咽或 吸入給藥；取決于具體情況的詳情的給藥的優(yōu)選形式。式I化合物及其藥用鹽還可與其它 藥物活性化合物組合使用。 陽％2] 本發(fā)明的藥物組合物和藥物通常含有約0. 01至約90重量％的一種或多種式I化合物或藥用鹽，W及W下量的式I和/或其藥用鹽的活性成分：一般為每劑量單位約 0.Olmg至約Ig，具體為約0. 2mg至約500mg，例如約Img至約300mg。取決于藥物組合物的 種類和特定情況的其它詳情，所述量可偏離所指示的量。藥物組合物和藥物的制備可W本 身已知和本領域技術人員熟悉的方式進行。為此，式I化合物和/或其藥用鹽可與一種或 多種固體或液體媒介物和/或賦形劑一起混合，如果需要還可與一種或多種其它藥物活性 化合物組合，并使其呈用于投藥和給藥的合適形式，則其可用于人類醫(yī)學或獸醫(yī)學。在固體 藥物組合物的制備中，例如，可制備干顆?；驖耦w粒。式I化合物及其藥用鹽也可被凍干并 且所得凍干物可用于例如制備用于注射或輸注的藥物。 陽％3] 作為也可被看作稀釋劑或溶劑或填充劑和賦形劑的媒介物，可使用不W不期望的 方式與式I化合物反應的合適的有機和無機物質(zhì)。作為可包含在藥物組合物和藥物中的賦 形劑或添加劑類型的實例，可提及潤滑劑、防腐劑、凝膠形成劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩 解劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、消泡劑、鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑、抗氧化劑或用于實現(xiàn) 儲庫（depot)作用的試劑。根據(jù)所期望的藥物形式和給藥方法，所述媒介物、賦形劑或添加 劑選自本領域技術人員已知的常用賦形劑。
[0264] 對于口服和直腸使用，可使用W下藥物形式：諸如，片劑、包衣片劑、糖包衣片劑、 顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、栓劑、溶液劑（包括油性、醇或水性溶液）或滴劑，W及懸浮劑或 乳劑。對于腸胃外使用，例如通過注射或輸注，可使用W下藥物形式：諸如溶液劑、懸浮液或 乳劑，例如水溶液。對于局部使用，可使用W下藥物形式：諸如軟膏劑、乳膏劑、糊劑、洗劑、 凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、氣溶膠、溶液劑或粉末劑。適合作為用于W氣霧劑或噴霧劑形式給 藥的藥物組合物為，例如，式I的活性成分或其藥用鹽在藥用溶劑中的溶液劑、懸浮劑或乳 劑，所述溶劑諸如乙醇或水或上述溶劑的混合物，其中所述制劑還可包含其它藥物賦形劑， 諸如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，W及拋射劑氣體。運種組合物含有的活性成分的濃度通 常為約0. 01重量％至約10重量％，具體為約0. 3重量％至約3重量％。
[02化]通常，式I化合物的劑量和給藥的頻率取決于具體情況的細節(jié)，并且由醫(yī)師根據(jù) 習慣規(guī)則和程序調(diào)整。它們?nèi)Q于，例如，給藥的式I化合物及其效力和作用持續(xù)時間，個 體綜合征的性質(zhì)和嚴重性，所要治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體響應性，治療是 否為急性或慢性或預防性的，或除了式I化合物之外是否給藥其它藥物活性化合物。通常， 在向體重約75kg的成人給藥的情況下，足夠的劑量為約0. 00013mg/kg/天至約lOmg/kg/ 天，具體為約0.OOlmg/kg/天至約5mg/kg/天（在每種情況下Wmg/kg體重計）。日劑量可 W單一劑量的形式給藥或分成多個單獨劑量，例如兩個、=個或四個單獨劑量。給藥也可例 如通過連續(xù)注射或輸注連續(xù)進行。取決于特定情況下的個體表現(xiàn)，可能有必要向上或向下 偏離指示的劑量，例如在疾病的急性發(fā)作或在重癥監(jiān)護室（intensivecareunit)。 陽％6] 本發(fā)明的TAFIa抑制劑既可作為單一療法給藥，也可與所有抗血栓劑（抗凝劑和 血小板聚集抑制劑）、溶栓劑（每種類型的血纖溶酶原激活物，例如組織型血纖溶酶原激活 物（t-PA))，或其它具有纖溶酶原活性的物質(zhì)、抗高血壓藥、血糖調(diào)節(jié)劑、降脂劑和抗屯、律失 常藥組合或一起給藥。
【主權項】
1. 呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物形式的式I化合物，或 其藥用鹽， 其中V為_ (c2-c9) _亞烷基_ ; Y為共價鍵或-(c6-c14)-芳基-， 其中-(c6-ci4)-芳基-為未取代的或彼此獨立地被R15取代一次、兩次或三次； R1為_(CfC6)-烷基、-(CQ-C4)-亞烷基-芳基或-(CQ-C4)-亞烷基-(C3_C8)-環(huán)烷基， 其中烷基、-((：。-(：4)-亞烷基、芳基和-(c3-cs)-環(huán)烷基為未取代的或彼此獨立地被R16 取代一次、兩次或三次， R2 為-(CfCj-烷基； R3為被-NH2取代的Het，或被-NH2取代的-(C3-Cs)-環(huán)烷基， 其中Het為5元或6元單環(huán)芳族雜環(huán)，其包含1個或2個相同或不同的選自氮、氧和硫 的環(huán)雜原子，且 其中Het和-(C4-Cs)_環(huán)烷基可另外彼此獨立地被R15取代一次、兩次或三次； R15 為氛、-(CfCj-烷基、-〇_CF3、_NH2、-〇H、_CF3或鹵素； 且 R16 為-0-CF3、-NH2、-OH、-CF3或鹵素。2. 權利要求1的呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物形式的 式I化合物，或其藥用鹽，其中 V 為 _ (ch2) 4-; Y為共價鍵或苯基， 其中苯基為未取代的或彼此獨立地被R15取代一次、兩次或三次； R1為異丙基； R2為甲基； R3為被-NH2取代的Het，或被-NH2取代的-(C4-Cs)-環(huán)烷基， 其中Het選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁 唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，其全部經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，且 其中Het和-(C4-Cs)_環(huán)烷基可另外彼此獨立地被R15取代一次、兩次或三次； 且 R15 為氛、-(C「C4)-烷基、KF3、-NH2、-0H、-CF3或鹵素。3. 權利要求1和2中任一項的呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混 合物形式的式I化合物，或其藥用鹽，其中 V 為 _ (ch2) 4-; Y為共價鍵或苯基； R1為異丙基； R2為甲基； 且 R3為被-ΝΗ2取代的吡啶基、被-ΝΗ2取代的環(huán)丁基或被-ΝΗ2取代的環(huán)戊基。4. 權利要求1至3中任一項的式I化合物，或其藥用鹽其中V、Y、Rl、R2和R3具有與權利要求1至3中任一項所述相同的含義。5. 權利要求1至4中任一項的式I化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物選自 (S) -3- (6-氨基-吡啶-3-基）-2- [3- ((9S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二氧 雜-10-氣雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1(17)，14(18)，15-二稀-12-基）-脈基]_2_ 甲 基-丙酸， (S) -3- (3-氨基-環(huán)丁基）-2- [3- ((9S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮 雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1(17)，14(18)，15-二稀-12-基）-脈基]_2_ 甲基-丙酸， (S)-3_((1R, 3R)_3_ 氨基-環(huán)戊基）-2-[3_((9S, 12R)_9_ 異丙基-11-氧代-2, 7-二 氧雜-10-氣雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1(17)，14(18)，15-二稀-12-基）-脈基]_2_ 甲 基-丙酸，和 (S) -3- (6-氨基-吡啶-3-基）-2- [3- ((3S，6R) -3-異丙基-5-氧代-1，8-二氧雜-4-氮 雜-環(huán)十二烷-6-基）-脲基]-2-甲基-丙酸。6. 藥物組合物，其包含權利要求1至5中任一項的呈其任意立體異構形式或任意比例 的立體異構形式的混合物形式的式I化合物，或其藥用鹽，以及藥用載體。7. 權利要求1至5中任一項的呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混 合物形式的式I化合物，或其藥用鹽，用作藥物。8. 權利要求1至5中任一項的呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混 合物形式的式I化合物，或其藥用鹽，用于治療一種或多種與血栓形成、栓塞、過高血液凝 固性或纖維化改變相關的病癥。9. 權利要求1至5中任一項的呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的 混合物形式的式I化合物，或其藥用鹽，用于權利要求7的用途，其涉及一種或多種選自以 下的病癥：心肌梗塞；心絞痛和其它形式的急性冠狀動脈綜合征；中風；外周血管疾??；深 部靜脈血栓形成；肺栓塞；由心律失常引起的栓塞或血栓形成事件；心血管事件；手術操作 后血栓形成；彌散性血管內(nèi)凝血；膿毒癥；與纖維蛋白形成相關的血管內(nèi)事件；動脈粥樣硬 化；糖尿病；代謝綜合征及其后遺癥；腫瘤生長；腫瘤轉移；炎性和變性關節(jié)疾病；止血系 統(tǒng)的損傷；肺的纖維化改變和瘢痕形成。10. 制備式XVI化合物的方法，其包括 使式XV化合物 與疊氮化物源反應，得到式XVI化合物其中在式XV和XVI化合物中，R2和R3具有如權利要求1至4中任一項所限定的含義 且PG為合適的酯或氨基保護基。11. 制備式XII化合物的方法，其包括 使式XVI化合物 與式VII化合物反應得到式XII化合物其中在式VII、XII和XVI化合物中，V、Rl、R2、R3、V和Y具有如權利要求1至4中任 一項所限定的含義且PG為合適的酯或氨基保護基。12. 式I化合物與抗血栓劑、溶栓劑或其它具有纖溶酶原活性的物質(zhì)的組合產(chǎn)品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的大環(huán)脲衍生物，其中R1、R2、R3、V和Y如下文所定義。式I化合物為酶TAFIa(活化的凝血酶可激活的纖維蛋白溶解抑制劑)的抑制劑。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法及其作為藥物的用途。
【IPC分類】C07D413/12, A61K31/553, C07D273/01, A61P7/00
【公開號】CN105263928
【申請?zhí)枴緾N201480032467
【發(fā)明人】A·埃弗斯, C·卡盧斯, M·瓦格納, H·韋蘭
【申請人】賽諾菲
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2014年6月5日
【公告號】CA2914533A1, EP3027611A1, US20160137618, WO2014198620A1