阿利吉侖的一種非對映異構(gòu)體、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種非對映異構(gòu)體，具體地，本發(fā)明涉及一種阿利吉侖的（2S，4R，5R， 7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及所述阿利吉侖的（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異 構(gòu)體的制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿利吉侖（1)是一種新型的非膚類直接腎素抑制劑，有關(guān)的藥效學、藥代動力學 和臨床研究結(jié)果在Drugsofthe化1:腳6,Vol. 26,Nol2,ppl139-1143 (2001)等期刊中有詳 細的陳述，其特點是通過劑量依賴性地降低腎素活性，從源頭上減少腎素-血管緊張素系 統(tǒng)（RA巧的主要活性-血管緊張素II的生成，有效的降低輕中度高血壓患者的血壓水 平。阿利吉侖W其富馬酸鹽的形式于2007年3月首次在美國上市，商品名為TEKTURNA?，經(jīng) 臨床研究證實具有良好的降壓作用，已成為副作用少、用藥安全的全新型抗高血壓的新藥。
[0003]
[0004]已有專利文獻US5, 559, 111、EP0678503、W002/02508、W02007/045420、 W02011/019789和US7, 009, 078等報道了阿利吉侖的合成方法，例如，專利W002/02508采用 了W下合成路線：
[0005]
[0006] 專利W02007/045420則采用了另外一種合成路線：
[0008] 阿利吉侖的合成中的關(guān)鍵點在于采用不對稱合成的方法構(gòu)建分子中的四個手性 中必，從而獲得4位居基為S構(gòu)型、5位氨基為S構(gòu)型、2位和7位異丙基為S構(gòu)型的單一光 學對映體。其中，對于4位居基和5位氨基手性中必的構(gòu)建過程，在上述已知合成方法均得 到解決。如上述專利W002/02508中所示合成方法中，將化合物7的雙鍵與次漠酸進行立體 選擇性的加成反應，得到（3S，5R，1'S，3'巧構(gòu)型的化合物4,并進一步的立體專一反應獲 得阿利吉侖；如上述專利W02007/045420中所示合成方法中，則將化合物16的雙鍵與次漠 酸進行立體選擇性的加成反應，并進一步的立體專一反應獲得阿利吉侖。
[0009] 眾所周知，無論合成方法中采用何種化學反應進行4位居基和5位氨基手性中必 的構(gòu)建，其立體選擇性均不可能是100 %的，或多或少可能產(chǎn)生4位R和5位R構(gòu)型的異構(gòu) 體，從而在最終生成得到（25,45,55,7巧構(gòu)型的阿利吉侖時或多或少混入（25,4私5私75) 構(gòu)型的異構(gòu)體，即化合物4R，5R-1。該異構(gòu)體2、7位的構(gòu)型均與目標分子阿利吉侖一致，僅 4位、5位構(gòu)型不一致。
[0010]
[0011] 此外，4位居基和5位氨基具有相對較活潑的化學反應性質(zhì)，其S構(gòu)型在后續(xù)化學 反應、長期儲存、加工成藥物制劑的過程中，如何保持4位居基和5位氨基構(gòu)型不變，也是制 備阿利吉侖過程需要考慮的一個重要因素。
[0012] 與其它的化學合成藥物一樣，藥物活性物質(zhì)（API)的純度是阿利吉侖商業(yè)化利用 的一個關(guān)鍵指標。在API的生產(chǎn)過程中可能會引入起始原料、反應中間體及副產(chǎn)物、降解 產(chǎn)物等稱為有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)，其中有些雜質(zhì)對患者可能是有害的，為了用藥安全，國際人藥 注冊協(xié)調(diào)委會（ICH)要求API必須具有足夠的純度，其雜質(zhì)的含量需控制在藥物質(zhì)量標準 規(guī)定的限度之內(nèi)。對于阿利吉侖送類單一光學對映體藥物，具有4個手性中必，理論上說具 有15個光學異構(gòu)體，送些異構(gòu)體的化學分子式與阿利吉侖相同，各項理化性質(zhì)也相同或相 似，但它們進入人體后的藥效及對人體的毒性與阿利吉侖可能存在較大不同。ICH要求將 送些可能的光學異構(gòu)體作為雜質(zhì)進行限度研究，W保障藥物的藥效和毒性。如在API生產(chǎn) 的ICHQ7A指導原則中，對原輔料及生產(chǎn)條件提出規(guī)范化的要求，在生產(chǎn)API的某個特定階 段需要對中間體或成品中的雜質(zhì)進行檢驗，尤其是應用高效液相色譜（HPLC)法。應用HPLC 法檢驗樣品中某雜質(zhì)的含量，通常是采用外標法，或者是加校正因子的自身對照法，其前提 條件是獲得被測雜質(zhì)的對照品。
[0013] 綜上所述，為保障阿利吉侖上市藥品的藥效一致性和毒性最小，最佳的方法是采 用高效液相色譜控制如4R，5R-1雜質(zhì)的含量，采用現(xiàn)有的高效液相色譜如外標法或者是加 校正因子的自身對照法，均需要4R，5R-1化合物作為對照品。然而，到目前為止，還沒有發(fā) 現(xiàn)有關(guān)化合物4R，5R-1的報道。因此有必要開發(fā)化合物4R，5R-1的制備方法W獲得對照 品，W及一種該異構(gòu)體含量分析方法，W用于阿利吉侖或其鹽的光學純度檢查，進而用于阿 利吉侖或其鹽的質(zhì)量控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明第一方面涉及一種阿利吉侖的（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu)體，其分 子結(jié)構(gòu)如式4R，5R-1所示，化學名稱為：（2S，4R，5R，7S) -5-氨基-N- (2-胺甲醜基-2-甲基 丙基）-4-居基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）予基）-8-甲基壬醜胺。
[0015]
[0016] 本發(fā)明第二方面涉及本發(fā)明第一方面的阿利吉侖的（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對 映異構(gòu)體的制備方法，其包括W下步驟：
[0017]a)W如下所示的化合物（3S，5R，1'S，3'巧-4為合成的起始原料，其化學名稱 為；（3S，5R) -5- [ (1S，3S) -1-漠-3- [ [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）苯基]甲基]-4-甲 基戊基]二氨-3-異丙基-2 (3H)-巧喃麗；
[0018]
[0019]b)將化合物（3S，5R，rS，3'巧-4與疊氮化鋼反應得如下所示的化合物（3S， 5R，1'R，3'巧-5;
[0020]
[0021] C)將化合物（3S，5R，1'R，3'巧-5與3-氨基-2,2--二甲基丙胺反應得如下所 示的化合物4R，5R-2 ;
[0022]
[0023]d)將化合物4R，5R-2通過催化氨化得式4R，5R-1的化合物，其中，優(yōu)選采用鉛碳催 化氨化的方法；
[0024]
[0025] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的制備方法，其特征在于W下（1)~（12)項中的一項 或多項：
[0026] (1)步驟b)中，化合物（3S，5R，1'S，3'巧-4溶液的溶劑選自N，N-二甲基甲醜 胺、H丙二醇、化巧、N-甲基化咯焼麗等，優(yōu)選H丙二醇；
[0027] 似步驟b)中，化合物（3S，5R，rS，3'巧-4與疊氮化鋼的摩爾比為1 : 3~ 1 : 10,優(yōu)選 1 : 5;
[002引 做步驟b)中，反應溫度為60~IOOC，優(yōu)選80~9(TC;
[002引 （4)步驟b)中，反應結(jié)束后加入一種有機胺，例如二己胺基-1-丙胺，并加入水和 一種溶劑進行萃取，其中所述的溶劑選自甲基叔了基離、二氯甲焼、己酸己醋等；有機層用 稀鹽酸、飽和碳酸氨鋼洗和鹽水洗涂，并用無水硫酸鋼干燥后濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純 化得化合物（3S，5R，1'R，3'巧-5;
[0030] 妨步驟C)中，反應溶劑選自甲基叔了基離、四氨巧喃、N-甲基化咯焼麗、氯仿等， 優(yōu)選甲基叔了基離；
[0031] (6)步驟C)中，在反應混合物中加入有機堿，其中，所述的有機堿選自化巧、2-居 基化巧、H己胺、金剛焼胺等，優(yōu)選2-居基化巧；
[003引 （7)步驟C)中，反應溫度為40~Iicrc，優(yōu)選60~IOCTC，更優(yōu)選70~9(TC;
[0033] (8)步驟C)中，反應完畢后加入水和一種溶劑進行萃取操作，其中所述的溶劑選 自甲基叔了基離、二氯甲焼、己酸己醋等；有機層經(jīng)干燥后濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化 得化合物4R，5R-2;
[0034] (9)步驟d)中，所述的鉛碳為含鉛5 %至10 %的鉛碳；
[003引 （10)步驟d)中，化合物4R，5R-2的的溶劑選自甲基叔了基離、己醇、甲醇、四氨巧 喃、己酸己醋、己醋異丙醋、二氯甲焼，優(yōu)選甲醇、四氨巧喃；
[003引 （11)步驟d)中，其中催化氨化反應的壓力為1~1化ar，優(yōu)選1~Sbar;
[0037] (。）步驟d)中，催化氨化反應完畢后過濾，濾液依次加入飽和碳酸氨鋼溶液和鹽 水進行萃取操作，有機層經(jīng)干燥后濃縮，殘余物經(jīng)柱層析純化得化合物4R，5R-1。
[0038] 在本發(fā)明的實施方案中，作為起始原料的化合物（3S，5R，1'S，3'巧-4按照專利 W002/02508中實施例Cl所述的方法制備獲得。
[0039] 在本發(fā)明的實施方案中，在化合物（3S，5R，1'S，3'巧-4的溶液中加入摩爾比為 1 : 3~1 : 10的疊氮化鋼，優(yōu)選的比例為1 : 5,其中所述的溶劑可W選自N，N-二甲基 甲醜胺、S丙二醇、啡帷、N-甲基化咯焼麗等，優(yōu)選S丙二醇，反應溫度為60~100。優(yōu)選 80~9(TC，反應48~72小時，加入水和一種溶劑進行萃取操作，其中所述的溶劑選自甲基 叔了基離、二氯甲焼、己酸己醋等，有機層經(jīng)干燥后濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得化合 物（3S，5R，1'R，3'巧-5。
[0040] 在本發(fā)明的實施方案中，在化合物（3S，5R，1'R，3'巧-5與化合物6的反應體系 中加入有機堿，其中所述的有機堿選自化巧、2-居基化巧、H己胺、金剛焼胺等，優(yōu)選2-居 基化巧，其中反應溶劑選自甲基叔了基離、四氨巧喃、N-甲基化咯焼麗、氯仿等，優(yōu)選甲基叔 了基離，反應溫度可保持在40~Iicrc，優(yōu)選60~IOCTC，更優(yōu)選70~9(TC的范圍之內(nèi)，反 應完畢后加入水和一種溶劑進行萃取操