作，其中所述的溶劑選自甲基叔了基離、二氯甲焼、 己酸己醋等；有機(jī)層經(jīng)干燥后濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物4R，5R-2。
[0041] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在化合物4R，5R-2的溶液中加入鉛碳，通入氨氣加壓氨 化，其中所述的鉛碳為含鉛5%至10%的鉛碳；其中所述的溶劑選自甲基叔了基離、己醇、 甲醇、四氨巧喃、己酸己醋、己醋異丙醋、二氯甲焼等，優(yōu)選甲醇、四氨巧喃；其中加氨反應(yīng)的 壓力為1~lObar，優(yōu)選1~3bar。反應(yīng)完畢后依次加入飽和碳酸氨鋼溶液和鹽水進(jìn)行萃 取操作，有機(jī)層經(jīng)干燥后濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物4R，5R-1。
[0042] 本發(fā)明第H方面還涉及一種檢測阿利吉侖或其鹽中光學(xué)異構(gòu)體含量的方法，該方 法采用高效液相色譜法（HPLC)中的外標(biāo)法，W本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的阿利吉侖的（2S， 4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu)體為對照品，計算阿利吉侖或其鹽中（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的 非對映異構(gòu)體的含量。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明第H方面任一項(xiàng)的方法，其中所述高效液相色譜法的特征在于W下 (1)~（5)項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：
[0044] (1)色譜柱為手性柱，優(yōu)選AD-H型、IC柱或0J-3R柱，更優(yōu)選為CHIRALPAKAD-H型 手性柱（4. 6mmX250mm，5]im);
[0045] 似流動相為正己焼-無水己醇（含0.2%~0.5%二己胺）（90~10至10~90) 為流動相，優(yōu)選為正己焼-無水己醇（含0.2%二己胺H90 : 10);
[0046] (3)檢測波長為200~300nm，優(yōu)選為280nm;
[0047] (4)流速為 0.5~1.5ml/min，優(yōu)選為 1.Oml/min;
[0048] (5)柱溫為25~35°C，優(yōu)選為30°C。
[0049] 在本發(fā)明中，所述外標(biāo)法是本領(lǐng)域公知的方法。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述外標(biāo) 法是指：
[0050] 1)WHPLC法測定含有一定量的化合物4R，5R-1的對照品溶液的峰面積；
[005。 2)WHPLC法測定阿利吉侖或其鹽的樣品中含有的化合物4R，5R-1的峰面積；
[0052]3)通過計算1)和2)的峰面積的比值得到阿利吉侖或其鹽的樣品中含有的化合物 4R，5R-1的含量。
[0053] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，化合物4R，5R-1含量的計算方法為；阿利吉侖半富馬酸 鹽中化合物
[0054] 式中，A樣為供試品溶液中化合物4R，5R-1的峰面積；
[005引 W對為化合物4R，5R-1的稱樣量（mg);
[0056] V樣為供試品溶液的定容體積（ml);
[0057] A對為化合物4R，5R-1的峰面積；
[005引 V對為化合物4R，5R-1的定容體積（ml);
[0059] W樣為供試品溶液的稱樣量（mg)。
[0060] 本發(fā)明第四方面涉及一種檢測阿利吉侖或其鹽中光學(xué)異構(gòu)體含量的方法，該方法 采用高效液相色譜法中的加校正因子的自身對照法，W本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的阿利吉侖 的（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu)體相對于阿利吉侖或其鹽的標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率比值為校 正因子，計算阿利吉侖或其鹽中（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu)體的含量。
[0061] 根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)的方法，其中所述高效液相色譜法的特征在于W下 (1)~（5)項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：
[006引 （1)色譜柱為手性柱，優(yōu)選AD-H型、IC柱或0J-3R柱，更優(yōu)選為CHIRALPAKAD-H型 手性柱（4. 6mmX250mm，5Jim);
[0063] 似流動相為正己焼-無水己醇（含0.2%~0.5%二己胺）（90~10至10~ 90)，優(yōu)選為正己焼-無水己醇（含0.2%二己胺H90 : 10);
[0064] (3)檢測波長為200~300皿，優(yōu)選為280nm;
[0065] (4)流速為 0. 5 ~1. 5ml/min,優(yōu)選為 1.Oml/min;
[006引 妨柱溫為25~35°C，優(yōu)選為30°C。
[0067] 在本發(fā)明中，所述加校正因子的自身對照法是本領(lǐng)域公知的方法。在本發(fā)明的實(shí) 施方案中，所述加校正因子的自身對照法是指：
[006引 1)W阿利吉侖或其鹽和化合物4R，5R-1作為樣品，配制系列不同濃度的溶液，繪 制標(biāo)準(zhǔn)曲線求得斜率，通過斜率計算化合物4R，5R-1的校正因子；
[0069] 2)WHPLC法測定阿利吉侖或其鹽的樣品中含有的阿利吉侖的峰面積和化合物 4R，5R-1的峰面積；
[0070] 3)通過校正因子來計算化合物4R，5R-1在阿利吉侖或其鹽中的含量。
[0071] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，化合物4R，5R-1含量的計算公式為：
[0072] 阿利吉侖或其鹽中化合物
[007引式中，A4K5K1為供試品溶液中化合物4R，5R-1的峰面積；
[0074] f4K5K1為化合物4R，5R-1相對于阿利吉侖或其鹽的校正因子；
[00巧]為對照溶液中阿利吉侖或其鹽的峰面積。
[007引其中肪R1- K阿利吉侖/K4r,5R1，
[0077] 其中K值的計算方法為：W系列線性溶液的濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)繪制 標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到化合物4R，5R-1及阿利吉侖及其鹽對應(yīng)的斜率值K。
[007引在本發(fā)明中，所述高效液相色譜法為本領(lǐng)域公知的方法。在本發(fā)明的實(shí)施方案中， 所述高效液相色譜法的具體方法為：
[0079] 配制一定濃度的阿利吉侖和化合物4R，5R-1的溶液，進(jìn)行高效液相色譜，采用的 色譜條件為；色譜柱為手性柱，優(yōu)選AD-H型、IC柱或0J-3R柱，更優(yōu)選為CHIRALPAKAD-H 型手性柱（4. 6mmX250mm，5Um);流動相為正己焼-無水己醇（含0.2%~0.5%二己胺） (90~10至10~90)，優(yōu)選為正己焼-無水己醇（含0.2%二己胺）（90 : 10);檢測波長 為200~300皿，優(yōu)選為280皿；流速為0. 5~1. 5ml/min，優(yōu)選為1.Oml/min;柱溫為25~ 35°C，優(yōu)選為 30°C;
[0080] 分別單獨(dú)進(jìn)樣和混合進(jìn)樣，則分別得到阿利吉侖的保留時間、化合物4R，5R-1的 保留時間、W及兩者的分離度數(shù)據(jù)。
[0081] 在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，其中阿利吉侖的保留時間約為21.Imin,化合物4R， 5R-1的保留時間約為25.Imin,在該液相條件下兩者的色譜峰可達(dá)到較好的分離，其分離 度為2.7。
[0082] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明第一方面的阿利吉侖的（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu) 體用于檢測阿利吉侖或其鹽中光學(xué)異構(gòu)體含量的用途。
[0083] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明第一方面的阿利吉侖的（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu) 體用于阿利吉侖或其鹽的生產(chǎn)或制備中質(zhì)量控制的用途。
[0084] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明第一方面的阿利吉侖的（2S，4R，5R，7巧構(gòu)型的非對映異構(gòu) 體用于檢測阿利吉侖或其鹽的純度的用途。
【附圖說明】
[0085] 圖1;化合物4R，5R-1的ESI-MS圖譜
[0086] 圖2;化合物4R，5R-1的Ih-NMR圖譜
[0087]圖 3 :化合物 4R，5R-1 的 13C-NMR圖譜
[0088] 圖4;化合物4R，5R-1的咱-1肥OSY圖譜
[0089] 圖5 ;化合物4R，5R-1的服QC圖譜
[0090] 圖6;阿利吉侖半富馬酸鹽的HPLC圖譜
[0091] 圖7;化合物4R，5R-1的HPLC圖譜
[0092] 圖8;化合物4R，5R-1與阿利吉侖半富馬酸鹽混合的HPLC圖譜
【具體實(shí)施方式】
[0093] 下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會 理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為 可W通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0094] 在W下實(shí)施例中，所述的濃縮，是在BilCHIR-200型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行；所述的 HPLC色譜圖，是在島津LC-IOATvp高效液相色譜儀上測定，其中采用CHIRALPAKAD-H型的 手性色譜柱；質(zhì)譜在巧化AccuTOFCSCJMSTlOOC巧型質(zhì)譜儀上測定；核磁共振古譜和"C 譜在化Uker AVANCEIII400型核磁共振儀上測定；所述的旋光度，是在WZZ-2S型自動旋光 儀上測定，其中，樣品的比旋度的計算公式為：
[0096] 式中D為鋼光譜的D線，1為測定管長度（血)，a為測得的旋光度。
[0097]連施例1(35,5防-5-「（化35)-1-疊氮某-3-「「4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基） 苯基]甲基]-4-甲基戊基]二氨-3-異丙基-2 (3H)-巧喃麗（3S，5R，1'R，3'S-5)的制 備
[0098]W如下所示的化合物（3S，5R，1'S，3'巧-4為合成的起始原料，其化學(xué)名稱為： (3S，5R) -5- [ (1S，3S) -1-漠-3- [ [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基）苯基]甲基]-4-甲基戊 基]二氨-3-異丙基-2(3H)-巧喃麗?；衔铮?S，5R，1'S，3'巧-4通過專利W002/02508 中實(shí)施例Cl所述的方法制備。
[00