一種丹參素衍生物及其制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種丹參素衍生物及其制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 必腦血管疾病，包括例如冠必病、必絞痛、必肌梗塞、腦梗塞、腦癡呆和腦出血，是 一種嚴(yán)重威脅人類尤其是中老年人健康的常見病。因此，研究開發(fā)新的預(yù)防和治療必腦血 管疾病藥物是非常必要的。
[0003] 丹參素值S巧為中藥丹參的主要活性成分之一。丹參在我國很早就被用作治療必 血管疾病，具有活血化齡等作用。天然丹參素是右旋體，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療必血管 病、改善必功能、冠脈循環(huán)、抗凝血、改善微循環(huán)等。丹參素不僅在治療必臟疾病方面有明確 的療效，還具有抗炎、抗腫瘤、抗腦血栓和保肝等作用。
[0004] 丹參素結(jié)構(gòu)中有鄰二酪居基及a-居基駿酸的結(jié)構(gòu)，非常容易發(fā)生氧化變質(zhì)，給 保管與膽藏帶來不便。丹參素結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)，能夠和葡萄糖醒酸等鍵合隨尿液排出體 夕F，故其體內(nèi)的半衰期非常短，生物利用度僅為9. 53-14. 18%，需要反復(fù)給藥，限制了臨床 應(yīng)用（王庭芳，藥學(xué)實(shí)踐雜志，29 (2) :83-87,2011)。
[0005] 川寫嗦（又稱四甲基化嗦，tetramethylpyrazine,TMP)是從中藥傘形科植 物川寫中提取的生物堿，是川寫的有效成分之一，廣泛用于必腦血管疾病化ia〇，et al.,化urosci.Lett. 372:40-45, 2004 ;Guo,etal.,PlantaMed. 47(2):89, 1983)。TMP 藥理活性很多，與治療缺血性腦中風(fēng)相關(guān)的研究主要集中在W下幾個(gè)方面；TMP抗凝作用 明顯。TMP可W明顯抑制LI^誘導(dǎo)的PAI-I蛋白及其mRNA在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)（Song,et al.，ChineseMedicalJ. 113:136,2000)。TMP低劑量時(shí)抑制磯脂肌醇的分解和TXAz 的形成，高劑量時(shí)通過結(jié)合糖蛋白Hb/IIIa抑制血小板聚集（Shell,etal.,^romb Res.88:259, 1997)〇
[0006]TMP可W直接溶栓。大鼠動(dòng)脈和靜脈血栓模型均證明TMP具有抗血栓作用化iu andSylvester, !'虹ombRes. 58:129, 1990)，其抗血栓作用可能與TMP抑制血小板活性有 關(guān)，包括抑制胞內(nèi)Ca2+活性，抑制磯酸二醋酶活性，提高胞內(nèi)CAMP水平W及減少血小板表 面糖蛋白Hb/IIIa的暴露等化iuandSylvester, !'虹ombRes. 75:51,1994)。TMP可W 顯著降低ADP誘導(dǎo)的急性肺栓塞小鼠死亡率，靜脈注射TMP可W顯著延長腸系膜動(dòng)脈切 斷大鼠的流血時(shí)間達(dá)1.5倍，證明TMP具有顯著的體內(nèi)抗血栓活性（Sheuetal.,化romb Res.88:259, 1997)〇
[0007]TMP保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用明顯。TMP顯著改善MCAo引起的大鼠腦細(xì)胞缺血損傷，TMP 顯著清除人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的自由基。TMP還通過調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax表達(dá)減少細(xì)胞調(diào)亡從 而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞化siao,etal.,PlantaMed. 72:411-417, 2006 ;Kao,etal.,化urochem Int. 48:166, 2006)〇
[0008]TMP是一種巧通道阻滯劑，對(duì)平滑肌的松弛作用與異搏定特性相似，再灌注時(shí)，川 寫嗦可抑制巧內(nèi)流，顯著改善腦缺血后再灌注的能量代謝、電生理及線粒體功能，有效保 護(hù)神經(jīng)元。其涉及的機(jī)制包括了促進(jìn)鐘通道開放，抑制巧離子內(nèi)流，抑制自由基生成，超 氧化物歧化酶（SOD)活性增強(qiáng)，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)狂hu，etal.，EurJ Pharmacol. 510:187, 2005)。
[0009] &S是繼發(fā)現(xiàn)一氧化氮（NO)和一氧化碳（CO)之后，人們開始關(guān)注的一種新的氣體 信號(hào)分子。&S是含硫氨基酸代謝產(chǎn)物，生理濃度&S對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)特別是海馬的功能具有調(diào) 節(jié)作用，并可W調(diào)節(jié)消化道和血管平滑肌張力。作為一種氣體遞質(zhì)，&S不借助任何特殊的 運(yùn)輸工具就可W快速通過細(xì)胞膜，可W對(duì)一系列生物祀點(diǎn)施加生物影響，產(chǎn)生細(xì)胞毒性效 應(yīng)和細(xì)胞保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明，向健康人體中注入低劑量的&S是沒有危險(xiǎn)的。越來越多 的證據(jù)表明&S抑制劑或者&S供體對(duì)各種動(dòng)物模型的發(fā)炎、再灌注損傷和循環(huán)性休克具有 重要的影響。
[0010] &S在細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生途徑
[0011] 內(nèi)源&S通常是在脫硫離-Y-裂解酶（CS巧和脫硫離-目-合成酶（CB巧兩種酶 催化作用下由心半脫氨酸產(chǎn)生的（Sz油0,化t.Rev.化UgDiscov. ,6:917, 2007)。也可W 由k蛋氨酸的硫化作用內(nèi)源合成，而高半脫氨酸在此過程中作為中間體，半脫氨酸是由蛋 氨酸代謝生成（Mancardietal.,BiochimetBio地ysActa, 1787:864, 2009)。大部分組 織器官都能產(chǎn)生HzS,但主要由腦、必血管系統(tǒng)、腎和肝等器官產(chǎn)生，在必血管系統(tǒng)中（主要 是肺動(dòng)脈、主動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、尾動(dòng)脈W及口靜脈等血管的管壁組織和必肌組織）主要是 在脫硫離-Y-裂解酶催化作用下產(chǎn)生的，而脫硫離-目-合成酶主要分布于肝臟、膜腺、腎 臟、大腦和肺部，而且在神經(jīng)系統(tǒng)中占主導(dǎo)作用。
[0012] 作為一種內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，HzS的生理學(xué)作用已有許多報(bào)道，例如舒張血 管（Mueller,化t.Chem.Bio.，2:185, 2006)、參與炎癥反應(yīng)化ane,化Uire, 443:901，2006 ; Qmhaetal.,化1\J.Pharmacol.,590:127, 2008)、調(diào)節(jié)胃腸道和肝功能（Mancardi etal.,Biochim.etBio地ys.Acta, 1787:864, 2009)、細(xì)胞保護(hù)（Roseetal.,Wo;rld J.Gastroentero. 11:3990, 2005)和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖度askaretal.，化r. J.I^armacol. ,594:1,2008)等作用；其含量也與必臟病狂huetal.，J.Appl. Physiol., 102:261, 2007)，肝硬化Qeneyetal.,RreeRadicalBio.Med. ,46:616, 2009; Fioruccietal.,Hepatology,42:539, 2005)、糖尿?。╕anget Physiol., 569:519, 2005;Kanekoetal.,Di油etes, 55:1391,2006)W及高血壓等疾病有 關(guān)（Xietal. ,Qirr.OpinPharmacol. , 6:125, 2006)。
[0013] 的血管舒張作用與高血壓
[0014] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)用Na服灌注大鼠離體必臟時(shí)，對(duì)左必室的舒張功能表現(xiàn)為 濃度依賴性抑制作用，左必室壓力也呈濃度依賴性降低.預(yù)先用1. 4x10 4mol/L的KATP 通道阻斷劑灌注阻斷KATP通道，可大部分阻斷Na服對(duì)離體必臟的抑制效應(yīng)（Genget al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，313:362, 2006)。由于其對(duì)KATP通道的抑制作用， 可W抑制膜腺膜島素的分泌，結(jié)果是降低了ATP濃度水平，從而打開INS-IE細(xì)胞的KATP通 道。NO供體可W增加內(nèi)源肥S的產(chǎn)生，低濃度&S明顯增加了NO供體硝普鋼的血管舒張作 用，送種作用可能是由于肥S促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞和硝普鋼中NO釋放，從而增加了k半脫 氨酸轉(zhuǎn)變成硫化物的量；也可能是通過細(xì)胞和/或調(diào)節(jié)CGMP依賴的蛋白激酶活性增加了半 脫氨酸的吸收（cGMP是CSE活性一種刺激物）從而增加了血管平滑肌CSE的表達(dá)。
[001引 &s與細(xì)胞保護(hù)
[0016]H2S具有細(xì)胞保護(hù)作用。多項(xiàng)研究表明，在微物質(zhì)的量濃度下，&S對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作 用巧inaldietal.，UbInvest.，86:391，2006)，它能中和多種活性粒子，例如氧自由基 (Sz油0,化t.Rev.DrugDiscov. ,6:91, 2007)、過氧亞硝酸鹽（Mancardietal.,Biochim. et.Bio地ys.Acta, 1787:864,2009)等。低濃度肥S可W提高內(nèi)源性抗氧化酶系統(tǒng)活和 對(duì)已知的抗氧化劑發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，包括N-己醜半脫氨酸、谷脫甘膚和超氧化物歧化酶。 &S的細(xì)胞保護(hù)機(jī)理也有報(bào)道，Zhang等認(rèn)為&S可W引起細(xì)胞保護(hù)基因上調(diào)狂hanget al. ,Biochem.Biophys.Res.Commun. , 317:30, 2004)，Kimura等認(rèn)為肥S是通過增強(qiáng)Y-谷 氨醜半脫氨酸合成酶活性W提高細(xì)胞谷脫甘膚水平來發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用的化imuraet al. ,FA沈B.J.，18:1165, 2004)。
[0017] 的必血管保護(hù)作用
[0018] &S對(duì)必肌缺血和再灌注損傷具有保護(hù)作用。Sivaraj址等報(bào)道用&S供體化合物 預(yù)處理必臟可W減少25%的必肌梗死面積（Sivaraj址etal. ,Shock, 26:154, 2006)。對(duì)體 內(nèi)急性必肌梗死模型的進(jìn)一步研究表明，灌注同時(shí)注射肥S具有可減小必肌梗死面積和保 護(hù)左必室功能的作用巧Irodetal.，Proc.化tl.Acad.Sci.USA, 104:15560, 2007)。其涉及 的機(jī)理包括了抑制線粒體游離巧超載和線粒體活性氧的產(chǎn)生，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換的發(fā) 生，提高復(fù)氧必肌細(xì)胞膜電位，保護(hù)線粒體超微結(jié)構(gòu)的完整化efer，Proc.化tl.Acad.Sci. USA, 104:17907, 2007)，減少線粒體細(xì)胞色素C的釋放；激活A(yù)TP敏感性鐘通道的開放抑制 線粒體巧超載和活性氧產(chǎn)生；激活PI3K-Atk-GSK3目信號(hào)通路，磯酸化GSK3目（ser9)抑制 線粒體通透性轉(zhuǎn)換的發(fā)生等（蔡文杰，中國藥理學(xué)通報(bào).25(7) :854-856, 2009 ;于水，中國 藥理學(xué)通報(bào).26(6) :759-764, 2010)D4-(3-thiox〇-3H-l, 2-dithio^4-}d)benzoicacid是 硫化氨釋放基團(tuán)，在體內(nèi)酶的作用下能夠持續(xù)的釋放出硫化氨（Ma;rutani，etal.，JBiol Chem. 287(38) :32124, 2012)。
[0019] 另外，由CSE過表達(dá)調(diào)節(jié)產(chǎn)生的內(nèi)源性&S可W明顯降低必臟的傷害程度。受損傷 的必臟用&S治療后可W恢復(fù)本來的顏色，表明肥S對(duì)必臟具有保護(hù)作用。目前，基于HzS 的必臟保護(hù)作用，一些醫(yī)藥公司正在研制可釋放肥S的藥物用于治療一些疾病，如用于防 止必臟病發(fā)作（Xeslieetal.,Science, 320:1155, 2008)。
[0020] 的其它作用
[0021] 此外，&S在體濃度水平還與多種疾病有關(guān)；如肝硬化、必臟病、糖尿病、老年癡呆 和唐氏綜合癥等。例如CSE在肝星狀細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，而在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)不表達(dá)；星狀細(xì)胞 的活化可W下調(diào)CSEmRNA的表達(dá)，導(dǎo)致肥S的合成減少，從而抑制I，III型膠原的合成，送 對(duì)于肝硬化和口靜脈高壓癥的形成具有重要的影響。老鼠患糖尿病時(shí)膜腺和肝臟中HzS的 濃度增加，肝臟中CSE和CBS的mRNAs也增加，膜島素治療可W恢復(fù)肥S的代謝.在患鏈脈 霉素誘導(dǎo)糖尿病的老鼠膜腺和肝臟中&S代謝可W被改變，糖尿病可W擾亂HzS的生物合 成，表明&S和糖尿病之間存在著一定的關(guān)系。Eto等研究發(fā)現(xiàn)患阿爾茨海默氏病（老年 癡呆癥）的患者腦中的濃度水平與對(duì)照組相比降低了約55%巧toetal.，Biochem. Biophys.Res.Commun. , 293:1485, 2002)〇
[0022] 如下文所述，本發(fā)明提供了一種既能解決現(xiàn)有丹參素性質(zhì)上的缺陷問題，又能通 過偶聯(lián)川寫嗦、硫化氨供體等活性基團(tuán)而達(dá)到顯著增強(qiáng)藥效的目的。但是，本文所述的發(fā)明 內(nèi)容并不限于只是用來克服上述缺陷或僅僅能夠通過后文所述的具體方式來實(shí)施W達(dá)到 其在醫(yī)療和制藥方面的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明涉及丹參素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還涉及包含丹參素衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。另外，本發(fā)明也涉及丹參