磯酸根、磯酸氨根等。有機陰離子包括己酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲礙酸根、巧樣酸根、乳 酸根、葡萄糖酸根等。
[0088] 本發(fā)明涉及的丹參素衍生物可WW-種藥學(xué)可接受的鹽或藥物組合物的形式對 患者給藥。某個復(fù)合物需與適當(dāng)載體或賦形劑混合形成藥物組合物從而保證達(dá)到有效治療 劑量。"有效治療劑量"是指丹參素衍生物達(dá)到治療效果所必須的劑量。
[0089] 所述丹參素衍生物及其含有該類化合物的組合物可W制成多種劑型，包括固體 劑型，半固體劑型，液體制劑和氣霧劑巧emington'SPharmaceuticalSciences,Mack PublishingCompany(1995),F*hiladel地ia,PA,19thed)。送幾類劑型中的具體劑型包括片 劑、丸劑、糖錠劑、顆粒劑、凝膠劑、膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑W及噴霧劑。送些劑 型既能用于局部或全身給藥又能用于速釋或緩續(xù)給藥。
[0090] 當(dāng)?shù)⑺匮苌锛捌浜兴托┗衔锏慕M合物注射給藥時，可W用水溶性或脂溶 性的溶劑將此類化合物配制成溶液劑，懸濁劑和乳劑。脂溶性溶劑具體包括植物油及類似 油類，合成脂肪酸甘油醋，高級脂肪酸醋W及己二醇醋（pro^eneglycol)。送類化合物更 易溶于己醇溶液，微量DMSO溶液。
[0091] 當(dāng)?shù)⑺匮苌锛捌浜兴托┗衔锏慕M合物口服給藥時，可W采用常用技術(shù)將 其與藥學(xué)可接受的賦形劑制成復(fù)合物。送些賦形劑可W將送些化合物制成多種可W被病人 劑型，如片劑、丸劑、混懸劑、凝膠劑等。口服制劑的配制有多種方法，如先把化合物和固體 賦形劑混勻，充分研磨混合物，添加適當(dāng)?shù)妮o料，加工處理成顆粒。可W用于制成口服劑型 的輔料包括：糖類如乳糖、藏糖、甘露醇或山梨醇；纖維素類如玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴墓 淀粉、明膠、西黃墓膠、甲基纖維素、居甲基纖維素、駿甲基纖維素納、聚己帰化咯麗等。
[0092] 本發(fā)明涉及的丹參素衍生物及其含有送些化合物的組合物也可W制成噴霧劑，此 種劑型是通過一個加壓器和一個噴霧器或者一個干粉吸入裝置而實現(xiàn)的?？蒞用作噴射器 里合適的噴射劑如二氯二氣甲焼、氣H氯甲焼、二氯四氣己焼、二氧化碳和二甲離等。氣霧 劑給藥的劑量可W通過噴射器的閥口來調(diào)節(jié)。
[0093] 本發(fā)明涉及的各種劑型都關(guān)系到丹參素衍生物及其含有送些化合物的組合物的 有效治療劑量。該類化合物的有效治療劑量取決于接受治療的患者。在決定適宜的劑量時， 患者的體重、病情、服藥方式W及處方醫(yī)師的主觀判斷因素都要納入考慮。丹參素衍生物及 其含有送些化合物的組合物的治療有效量應(yīng)該由有能力和豐富經(jīng)驗的處方醫(yī)師決定。
[0094] 盡管丹參素類衍生物及其含有送些化合物的組合物的有效治療劑量會根據(jù)患者 情況發(fā)生變化，但是通常適當(dāng)?shù)慕o藥劑量范圍是lOmg-lOg。
[0095] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點：本發(fā)明提供了一種全新結(jié)構(gòu)的化合物，穩(wěn) 定性增強、活性顯著增加，可用于制備預(yù)防或治療必、腦血管系統(tǒng)疾病等的藥物。
[009引 實施例
[0097] 下面的實施例用來針對本發(fā)明的實施進(jìn)行說明，但是不應(yīng)該被解釋為本發(fā)明會受 到送些實施例的限制。
[009引實施例1、化合物D1009的合成
[0099] 化合物D1009的合成包括W下7步反應(yīng)。
[0100] 化合物D1003的合成：向250血圓底燒瓶中加入TMP (30g，0. 22mol)和60血冰醋 酸，加熱至70°C，充分?jǐn)埌枞芙馔耆?，緩慢滴?0%&〇2(37mL，0. 36mol)，反應(yīng)過夜。TLC 監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待產(chǎn)物量無明顯增加后，停止加熱，自然冷卻至室溫。反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到SOOmL 燒杯中，加入200mL冷水，冰浴下加入氨氧化鋼顆粒不斷攬拌調(diào)節(jié)抑至10。用氯仿萃取H 次，無水硫酸鋼干燥有機相，減壓濃縮即可得到TMP氮氧化物D1001，不經(jīng)純化直接用于下 一步反應(yīng)。
[010。 取IOOmL圓底燒瓶，加入上步反應(yīng)得到的TMP氮氧化物和40mL醋酸酢，充分?jǐn)埌?溶解，加熱回流，反應(yīng)約2.化。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓濃縮除去過量的醋酸酢，此時 得到化合物D1002的粗品。向D1002的粗品中，加入150mL冷水，充分?jǐn)埌柘录尤氚毖趸?顆粒調(diào)節(jié)pH至12,攬拌2-地。反應(yīng)液用氯仿萃取，有機相用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮后 經(jīng)硅膠柱層析（石油離：己酸己醋=1 ;1)分離得到化合物D1003(16g，產(chǎn)率48%)，黃色固 體。
[0102]
[010引化合物D1004的合成：向100血圓底燒瓶加入D1003 (2g，13. 2mmol)和40血己醇， 待溶解后，再加入二氧化儘巧g，57. 4mmol)。加熱回流2-地，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待D1003完 全轉(zhuǎn)化后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾、濾餅用己酸己醋洗涂，濾液經(jīng)減壓濃縮后，經(jīng)柱層析 (石油離：己酸己醋=3 ;1)分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物（4g，產(chǎn)率80% )，黃色固體D1004。
[0104]
[0105] 化合物D1005的合成：向25血兩口圓底燒瓶中加入D1004(200mg，l. 33mmol)和 IOmL無水四氨巧喃，氮氣保護(hù)，充分?jǐn)埌枞芙夂?，將反?yīng)瓶置于冰水浴中冷卻。向反應(yīng)體系 中緩慢滴加3mol/L的甲基漠化鎮(zhèn)己離溶液（0. 7血，2.Ommol)，滴加完畢后，室溫繼續(xù)反應(yīng)。 TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)結(jié)束后，加入IOmL氯化倭飽和水溶液充分水解。己酸己醋萃取， 有機相用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮，濃縮液經(jīng)柱層析（石油離：己酸己醋=3 ;1)分離純 化，得到化合物D1005(170mg，產(chǎn)率77% )，無色液體。咱NMR值MSO-de, 300MHz)61. 37化3H ,CHs), 2. 40 (s, 3H,CH3), 2. 42 (s, 3H,CH3), 2. 48 (s, 3H,CH3), 4. 89 (p, 1H,CH), 5. 06 (d, 1H,OH)； "CNMROMSO-de, 75MHz) 5 20. 73, 21. 48, 21. 52, 22. 33,66. 81，147. 54, 147. 79, 149. 41，152 .85;MS巧SI) [M+田+m/zl67. 0.
[0106]
[0107]化合物D1006的合成：向50血兩口圓底燒瓶中加入D1004(230mg，1.53mmol) 和20mL無水THF充分?jǐn)埌枞芙?，反?yīng)體系處于氮氣環(huán)境，圓底燒瓶置于冰水浴中冷卻，往 體系中緩慢注射Imol/L的帰丙基漠化鎮(zhèn)己離溶液（2. 3mL，2. 3mmol)，滴加完畢，反應(yīng)體 系轉(zhuǎn)移至室溫繼續(xù)攬拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)結(jié)束后，加入20mL氯化倭飽和水溶液 充分水解，隨后用己酸己醋萃取，用無水硫酸鋼干燥有機相，減壓濃縮，濃縮液經(jīng)硅膠柱 層析（石油離：己酸己醋=3 ;1)分離得到目標(biāo)產(chǎn)物（250mg，產(chǎn)率85% )，無色油狀。Ih NMR(CDCI3, 300MHz) 5 2. ：34 (m, 2H,邸2)，2. 46 (S, 3H,邸3)，2. 48 (S,6H,邸3)，4. 32 化 1H,OH)，4 .86(t, 1H,CH)，5. 08 (m, 2H,=邸2)，5. 83 (ddt, 1H,CH= );MS巧SI) [M+田m/z193. 4.
[010引
[0109] 化合物D1007的合成：向150血圓底燒瓶中加入丹參素鋼（10g，45. 4mmol)和40血 醋酸酢，室溫下攬拌均勻，隨后緩慢滴加ImL高氯酸。TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 液倒入盛有IOOmL冰水的燒杯中，攬拌至室溫后用己酸己醋萃取，合并有機相。用水洗有機 相兩次，再用飽和氯化鋼水溶液洗兩次，用無水硫酸鋼干燥有機相，減壓濃縮，濃縮液經(jīng)娃 膠柱層析（石油離：己酸己醋=1 ;1)分離純化得到化合物D1007,白色粉末（12. 5g，產(chǎn)率 84% )。
[0110]
[01川化合物D1008的合成；取50血圓底燒瓶，稱取D1007(323mg，Immol)，加入10血無 水二氯甲焼，室溫條件充分?jǐn)埌枞芙猓砑?.Iml干燥的DMF作催化劑，隨后緩慢滴加草醜 氯（0.3血，3mmol)，滴加完畢，瓶口裝上盛有無水氯化巧的干燥管，室溫繼續(xù)攬拌地。減壓 濃縮，除去反應(yīng)溶劑W及過量的草醜氯，得到的濃縮液立即投入下一步反應(yīng)。
[0112]
[0113] 化合物D1009的合成：向250血圓底燒瓶中加入化合物D1008(350mg，1. 02mmol)， 15血無水二氯甲焼和I血無水H己胺。隨后向燒瓶中加入D1005(100mg，0.6mmol)，室溫攬 拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)液中加入20mL冷水。己酸己醋萃取，合并 有機相后、用飽和氯化鋼水溶液洗涂有機相、無水硫酸鋼干燥有機相、減壓濃縮，濃縮液經(jīng) 柱層析（石油離：己酸己醋=1 ;1)分離得到化合物D1009(230mg，產(chǎn)率80% )，粘稠狀無色 液體。咱NMR值MSO-de, 300MHz) 5 1. 46 (dd, 3H,邸3)，2.Ol(S, 3H,邸3)，2. 26 (S,6H,邸3)，2. 4 3 (S, 9H,邸3)，3. 09 (m, 2H,邸2)，5. 16 (m, 1H,CH)，5. 97 (m, 1H,CH)，7. 12 (m, 3H,CH,arom.);"C NMR(DMS0-d6, 75MHz) 5 18. 50, 19. 02, 20. 39, 20. 69, 20. 79, 21. 57, 21.66, 35.88, 70. 65, 72. 51, 123.66, 124. 80, 127. 81, 135. 04, 141. 22, 142. 03, 147. 40, 147. 85, 149. 05, 151. 13, 168 .56, 168. 65, 168. 91，170. 25 ;MS(ESI) [M+田m/z473. 1，[M+Na]m/z495.I!Analysiscalcd foHCzAsNzOs) :C, 61.Ol化 5. 97 ;N, 5. 93.化und:C，60. 98 ;H,6. 12 ;N, 5. 58。
[0114]
[0115] 實施例2、化合物DlOlO的合成
[0116] 向250血圓底燒瓶中加入化合物D1008 (350mg,I. 02mmol)，15血無水二氯甲焼和 I血無水H己胺。攬拌均勻后，向燒瓶中加入上述得到的化合物D1006(100mg，0. 5mmol)，室溫攬拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20mL冷水。己酸己醋萃 取、合并有機相、飽和氯化鋼水溶液洗涂有機相、無水硫酸鋼干燥有機相。有機相經(jīng)減壓濃 縮后，柱層析（石油離：己酸己醋=1 ;1)分離，得到化合物D1010(190mg，產(chǎn)率73%)，粘稠 狀無色液體。電NMR(CDCl3, 300MHz)62. 07 (S, 3H,邸3)，2. 29 (S,6H,邸3)，2. 53 (m, 9H,邸3)， 2. 76 (m, 2H,邸2)，3. 10 (m,甜，邸2)，5. 13 (m,甜，邸2)，5. 21 (m, 1H,CH)，5. 72 (ddt, 1H,CH)，5. 9 7 (m, 1H,CH)，7. 08 (m, 3H,CH,arom.);"CNMR(CDCl3, 75MHz) 5 20. 47, 20. 53, 20. 67, 20. 77, 2 I. 57, 21. 69, 35.86, 37. 53, 72. 37, 72. 91, 118. 89, 123. 62, 124. 74, 127. 78, 133. 48, 134. 96, 141. 22, 142. 01, 146. 78, 147. 76, 149. 29, 151. 24, 168. 53, 168. 63, 168. 91, 170. 16 ；MS(ESI) [M+田m/z499. 0, [M+Na]m/z521.I!Analysiscalcdfor(C2化郵〇8) :C, 62. 64 ;H,6. 07 ; N, 5. 62.化und:C，62. 42 ;H,6. 14 ;N, 5. 44。
[0117]
[0118] 實施例3、化合物D1014的合成
[0119] 化合物D1014的合成由下