氨基六元環(huán)類衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種氨基六元環(huán)類衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，具體說設(shè)及通式
[1] 所示氨基六元環(huán)類衍生物或其可用藥用的鹽或其立體異構(gòu)體、及含有該衍生物或其 可用藥用的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物組合物，W及其作為治療劑特別是作為二膚基膚酶 IV值PP-IV)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一個世界范圍內(nèi)的重大醫(yī)療問題，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（ID巧統(tǒng)計，2013 年全球糖尿病患者人數(shù)已達3. 82億，全球醫(yī)療花費達5480億美元，占全球醫(yī)療支出的 11%。預(yù)計到2035年，與糖尿病相關(guān)的全球醫(yī)療花費將達到6273億美元。膜島素是將薦 糖、淀粉及其他食物轉(zhuǎn)化為能量時所需的激素，糖尿病通常是由于自機體不能分泌或適當(dāng) 利用膜島素而引起的。糖尿病通常被分為I型糖尿?。ɑ蚰u素依賴型糖尿病，IDDM)和 II型糖尿?。ɑ蚍悄u素依賴型糖尿病，NIDDM)。最常見的糖尿病類型是II型糖尿病，在世 界范圍內(nèi)，II型糖尿病約占所有糖尿病的90%。由于現(xiàn)代不健康的生活方式，如鍛煉減少和 高熱量飲食等原因，II型糖尿病的發(fā)病率呈逐漸增加的趨勢。巨大的市場潛力吸引了大量 的制藥公司和研究中屯、開發(fā)新的抗糖尿病祀點和藥物。
[0003] 目前已批準的用于治療II型糖尿病上市的藥物主要有膜島素及其類似物、橫酷脈 類、雙脈類、嚷挫燒二酬類（TZDs)、a-葡萄糖巧酶抑制劑、糊精類似物、腸促膜島素激素類 似物、二膚基膚酶抑制劑值PP-IV)等。然而，患者長期服用運些降糖藥仍不能達到預(yù)期的 糖化血紅蛋白化bAlc)降低指標(biāo)，而且運些降糖藥均有副作用，如低血糖、體重增加和屯、血 管風(fēng)險等。運些副作用加重了糖尿病患者的負擔(dān)。因此，迫切需要針對II型糖尿病開發(fā)具 有高效、副作用少的新型降糖藥。
[0004]二膚基膚酶IV值ip巧tidyl化ptidase,DPP-IV,EC3. 4. 14. 5)是一個絲氨酸蛋白 酶，從含有k脯氨酸和k丙氨酸的多膚N端倒數(shù)第二位水解N端二膚。盡管DPP-IV的 功能未被完全闡明，它被認為是某些調(diào)節(jié)多膚、神經(jīng)膚、循環(huán)激素和趨化因子的主要生理性 調(diào)節(jié)因子。盡管作為多效酶，DPP-IV有諸多底物，但最為人所知的是腸促膜素，它包括膜 高血糖素樣膚-I(GLP-I)和糖依賴性膜島素釋放膚（GIP)。腸促膜素是在攝入營養(yǎng)物的幾 分鐘內(nèi)分泌并促進攝入營養(yǎng)物的處置的腸道激素。GLP-I和GIP對0細胞的作用相同，可 改善P細胞功能，包括促進葡萄糖依賴的膜島素分泌、誘導(dǎo)P細胞增殖、增強抗調(diào)亡作用 (Di油etesandVascularDiseaseResearch20063:159)。
[0005] 與GIP不同，GLP-I在II型糖尿病中仍是促進膜島素分泌的，因此，提高GLP-I是 一種有前景的治療II型糖尿病的手段（PharmacolRev60:470 - 512, 2008)。II型糖尿病患 者中使用GLP-I可明顯降低血糖化ancet，2002, 359:824-830)，然而GLP-I作為DPP-IV的 底物在體內(nèi)會迅速被水解而失活，因此研制DPP-IV抑制劑對治療糖尿病具有非常重要的 意義。
[0006] 目前，DPP-IV抑制劑的研究取得了較大的進展，包括西他列汀、沙格列汀、阿格列 汀在內(nèi)的DPP-IV抑制劑已經(jīng)批準上市，進入臨床使用。DPP-IV抑制劑最顯著的特點是，由 于腸促膜島素只在機體進食后分泌，DPP-IV抑制劑不易在不適當(dāng)?shù)臅r候增加膜島素水平， 產(chǎn)生許多降糖藥共同的副作用低血糖。近期的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，抑制DPP-IV可使膜島 素分泌增加，降低血糖濃度并改善膜島beta細胞功能值i油etes，1998, 47:1253-1258)。 常見的DPP-IV抑制劑的副作用有呼吸道感染、喉魄痛、腹瀉、感冒樣癥狀、頭痛頭暈等。但 總體具有較好的安全性和耐受性，目前還沒有發(fā)現(xiàn)使用的病人有嚴重的體重增加或者潛在 的體重減少化及水腫等癥狀。近幾年，長效DPP-IV抑制劑特別引人注目。長效DPP-IV抑 制劑使用更方便，同時具備理想的降糖效果，運會使其在II型糖尿病患者中更受歡迎。II 期臨床數(shù)據(jù)顯示，由默克公司開發(fā)的一周一次DPP-IV抑制劑MK-3102,可明顯降低血糖。 化elagliptin是由武田制藥有限公司開發(fā)的另一個一周一次DPP-IV抑制劑，該藥的安全 性和有效性在III期臨床中得到了確認，目前已在日本提交新藥申請。
[0007] 糖尿?。ㄖ饕荌I型糖尿?。┑陌l(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高趨勢，成為繼屯、 血管疾病和腫瘤之后，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。糖尿病的治療給家庭 和社會帶來了沉重的負擔(dān)。因此，急需開發(fā)更多更新更好的DPP-IV抑制藥物W滿足廣大患 者臨床用藥的需要。
[0008]目前，關(guān)于DPP-IV抑制劑相關(guān)研究的文獻被相繼報道：
[0009] (1)US2007232676公布了如下結(jié)構(gòu)的化合物作為DPP-IV抑制劑，其中：
[0010]
[0011]Ar選自被1-5個選自面素、徑基、Cle烷基等取代基取代的苯基；
[001引V選自
等基團，且炒3、RSb獨立地選自氨、被1-5個氣原子取 代的Cl4烷基；R2選自氨、徑基、面素、簇基等基團；RS選自氨、-(CH2)P-苯基等基團，但無甲 基橫酷基；不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。
[0013] (2)US20100120863公布了如下結(jié)構(gòu)的化合物作為二膚基膚酶IV值PP-IV)抑制 劑，在治療、預(yù)防II型糖尿病的用途，其中：
[0014]
[001引 Ar選自氨、烷基等基團；
[001引V選自
等，且滬、RSb選自獨立地選自氨、被1-5個氣原子取 代的Cl4烷基；R2選自氨、徑基、面素、簇基等基團；R8選自-S(O) 2-Cie環(huán)烷基、-S(O) 2-。e燒 基等基團；不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。
[0017] (3)W02〇m〇3256公開了如下結(jié)構(gòu)的化合物具有DPP-IV抑制劑作用，作為糖尿病 的預(yù)防和/或治療藥的用途，其中：
[0018]
[0019]Ar為任選被1-5個獨立地選自面素、氯基、徑基等基團取代的苯基；
[0020] V選自
等基團，且R2選自氨、徑基、氯基、面素、烷基、烷氧基、幾基等基 團；R3a、R3b選自氨或任選被1-5個氣原子取代的Cl4烷基；RS選自氨、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜 芳基、-S〇2-Cie烷基等基團；不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。
[0021] (4)W02007126745公布了DPP-IV抑制劑如下結(jié)構(gòu)的化合物用于治療糖尿病，其 中：
[0022]
[0023]Ar選自取代或未取代的苯基，當(dāng)取代時，苯基被1-3個選自面素、徑基、Cle烷基等 取代；
[0024]V選自
等基團，且R2選自氨、徑基、面素、締基、烘 基、芳基、雜芳基等；滬、RSb選自氨、被1-5個氣原子取代的C1 4烷基；R8選自H、環(huán)烷基、苯 基、烷基等基團；不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。
[00巧]還有W02011103256、W02008060488、W02007087231、W02011037793、W02011028455、W02009025784等也公開了有關(guān)DPP-IV抑制劑化合物用于糖尿病治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026] 本發(fā)明的主要目的是提供一類新穎的DPP-IV抑制劑，具體而言具有通式（I)所示 的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，經(jīng)研究表明，此類結(jié)構(gòu)的化合物或其 立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥具有良好的二膚基膚酶IV值PP-IV)抑制活性和/或 選擇性和/或長效性，具有用于治療或緩解II型糖尿病及類似疾病的前景。
[0027] 本發(fā)明設(shè)及一種通式（I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前 藥：
[0028]
[0029]其中：
[0030] V選自W下基團之一：
[003引 Ar為苯基，任選進一步被0至5個Ri取代；
[0033] Ri各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、?基、氯基、Cパ烷基、Cパ烷氧基、C28締基、C28 烘基、-畑2)。-〔3 15環(huán)烷基、-畑2)m-3至15兀雜環(huán)烷基、-畑2)。-〔6 1。芳基、-畑2)m-6至 10元雜芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(C^m-O-C (= 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-畑2) m-NR9-C ( = 0)-R5，所述烷基、烷氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基 任選進一步被0至3個選自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl 4烷基或C 1 4烷氧基的 取代基所取代，所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至5個選自N、0或S( = 0)。的原子或基團；
[0034]R2和RZa各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、〔28締 基、CzS烘基、-畑2)m-C3 1巧烷基、-畑2)m-3至15元雜環(huán)烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2) m-6 至 10 元雜芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(邸2) m-〇-C( = 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C(= 0)-NR6R7或-(OQm-NR9-C( = 0)-R5，所述烷基、烷氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基 或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4 烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至5個選自N、0或S( = 0)。的原子 或基團；
[00對滬和RSb各自獨立的選自H、F、C1、Br、I、徑基、氯基或CIS烷基，所述烷基任選進 一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基 所取代；
[003引 R4選自H、氛基、C1S烷基、C1S烷氧基、C2 8締基、C2 8烘基、-(CH2)m-Cs15環(huán)燒 基、-畑2)。-3至15元雜環(huán)烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)m-6至10元雜芳基、-(CH2)m-C(= 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m_C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_0-C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_S( = 0) n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,其中 所述烷基、烷氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選進一步被O至3個選自F、Cl、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)烷基 或雜芳基含有1至5個選自N、O或S( = 0)。的原子或基團；
[0037]R5選自徑基、C1 8烷基、C1 8烷氧基、〔3 15環(huán)烷基、〔6 1。芳基、6至10兀雜芳基、-〇-〔3U 環(huán)烷基、-O-Ce1。芳基或-0-6至10元雜芳基；
[00測 R6、R嘴R9各自獨立的選自H、CIS烷基、〔3 15環(huán)烷基、〔61。芳基、6至10元雜芳基 或3至15元雜環(huán)烷基；
[00測 R8選自CIS烷基、C3 15環(huán)烷基、C6 1。芳基、6至10元雜芳基或3至15元雜環(huán)烷基， 其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至5個F所取代，所述雜環(huán) 烷基或雜芳基含有1至5個選自N、0或S( = 0)。的原子或基團；
[0040] m選自 0、1 或 2;
[0041] n選自 0、1 或 2。
[0042] 本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式（I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥，其中：
[0043] Ri各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、C2 8締基、C2 8 烘基、-畑2)。-〔3 15環(huán)烷基、-畑2)m-3至15元雜環(huán)烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)。-6至 10 元雜芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(CH2)m-〇-C(= 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C(= 0)-NR6r7 或-畑2)m-NR9-C ( =0)-R5，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、Cis烷基、CIS烷氧基、-畑 2)m-Cs8 環(huán)烷基、-畑2)。-3至8元雜環(huán)烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)。-6至10元雜芳基、-畑2) m-NR6R\ -(CH2)m-S(= 0)。-護、-(CH2)m-C(= 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C(= 0)-R5,進一步優(yōu) 選H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、Cis烷基、CIS烷氧基、-(CH2)m-Cs8環(huán)烷基、-(CH2)m-3至8元 雜環(huán)烷基、-(CH2)m-Cei。芳基或-(CH2)m-6至10元雜芳基，更優(yōu)選H、F、C1、Br、I、徑基、氯 基、Cle烷基、C1e烷氧基、-(CH2)IJ-Cse環(huán)烷基或-(CH2)m-3至6兀雜環(huán)烷基；所述烷基、燒 氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、C1、化、 I、-CHzF、-CHF2、-CF3、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)烷基或雜芳基 含有1至5個選自N、0或S( = 0)。的原子或基團；
[0044] R2和R Za各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、〔28締 基、Cz S烘基、-畑2) m-Cs 15環(huán)烷基、-畑2) m-3至1 5元雜環(huán)烷基、-畑2) m-Ce 1。芳基、-畑2) m-6 至10元雜芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\-(CH2)m-C( = 0)-NR6R\-(CH2)m-〇-C(= 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、Cl 6烷基、Cl 6烷氧基、-(邸2) 巧烷基、-(CHz)IJ-S至 8 兀雜環(huán)烷基、-((?)IJ-NrSr^-(CHz)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-C(= 0)-NR6r7 或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,進一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、Cl6 烷基、Cl6 烷氧基、-(CH2)m-C3巧烷基、-畑2)。-3至8元雜環(huán)烷基，更優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、徑基、氯 基、Cle烷基、CI e烷氧基、-(CHe環(huán)烷基、-(CH2)m-3至6兀雜環(huán)烷基；所述烷基、燒 氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、C1、化、 I、-CHzF、-CHF2、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)烷基或雜芳基 含有1至5個選自N、0或S( = 0)。的原子或基團；
[004引滬和RSb各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基或CIS烷基，所述烷基任選進 一步被O至5個選自F、Cl、Br、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基 所取代；
[004引 R4選自H、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、C28締基、C28烘基、-畑2)m-Cs15環(huán)燒 基、-畑2)。-3至15元雜環(huán)烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)m-6至10元雜芳基、-(CH2)m-C(=0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m_C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_0-C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_S( = 0) n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,優(yōu) 選H、氯基、Cis烷基、CIS烷氧基、-(OQm-Cs8環(huán)烷基、-(CH2)m-3至8元雜環(huán)烷基、-(