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      氨基六元環(huán)類衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用_2

      文檔序號(hào):9539388閱讀:來(lái)源:國(guó)知局
      邸2) ">-〔61。芳基、-畑2)。-6至10元雜芳基、-畑2)。-5( = 0)。-護(hù)、-畑2)。-齡-5( = 0)。-護(hù)、-畑2) m-NR6R\ -(CH2)m-C( =0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( =0)-R5,進(jìn)一步優(yōu)選H、氯基、Cl6烷基、 Cl6烷氧基、-畑2)"1-〔3(5環(huán)烷基、-畑2)m-3至6兀雜環(huán)烷基、-畑2)。-5( = 0)。-護(hù)、-畑2) m-NR9-S( =0)n-RS或-畑 2)m-NR6R7,更優(yōu)選H、氯基、Cl6烷基、-畑 2)m-Cs巧烷基、-畑 2) m-NR9-S( = 0)n-RS或-畑2)m-S( = 0)n-扔所述烷基、烷氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或 Cl4烷氧基的取代基所取代,所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至5個(gè)選自N、0或S( = 0)。的 原子或基團(tuán);
      [0047] R5選自徑基、C1 8烷基、C1 8烷氧基、〔3 15環(huán)烷基、〔61。芳基、6至10兀雜芳基、-〇-〔3 15 環(huán)烷基、-O-Ce1。芳基或-0-6至10元雜芳基,優(yōu)選徑基、C1e烷基、C1e烷氧基或〔3 8環(huán)烷基, 進(jìn)一步優(yōu)選徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基;
      [004引 R6、R嘴R9各自獨(dú)立的選自H、CIS烷基、〔3 15環(huán)烷基、〔61。芳基、6至10元雜芳基 或3至15元雜環(huán)烷基,優(yōu)選H、Cle烷基或C3S環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選H、C1 4烷基或C3e環(huán)燒 基;
      [004引 R8選自CIS烷基、C315環(huán)烷基、Ce1。芳基、6至10元雜芳基或3至15元雜環(huán)烷基, 優(yōu)選Cle烷基、C38環(huán)烷基、Ce1。芳基、6至10元雜芳基或3至8元雜環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選Cl6烷基、C3巧烷基或3至6元雜環(huán)烷基,更優(yōu)選C14烷基或C3巧烷基;其中所述烷基、環(huán)燒 基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)F所取代,所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有 1至5個(gè)選自N、0或S( = 0)。的原子或基團(tuán);
      [0050] m選自0、1或2;
      [0051] n選自0、1或2。
      [0052] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0053] Rl選自H、F、Cl、Br、I、?基、氯基、Cle烷基或Cle烷氧基,優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、? 基、氯基、Cl4烷基或C14烷氧基,進(jìn)一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、徑基或氯基;
      [0054] R2和RZa各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、C1 6烷基、-(CH2)m-Cs巧烷基 或-(CHz)m-3至8元雜環(huán)烷基,所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、 C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代,所述雜環(huán)烷基含 有1至3個(gè)選自N、0或S( = 0)。的原子或基團(tuán);
      [005引滬和RSb各自獨(dú)立的選自H、F、C1、Br、I、徑基、氯基或C1e烷基,所述烷基任選進(jìn) 一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基 所取代;
      [005引R4選自H、氯基、CIS烷基、-(CH2)m-NR6R\ -(邸2)m-S( = 0)。-護(hù)、-(邸2)m-3 至 10 元雜環(huán)烷基、-(CH2)m-6至8元雜芳基或-(CH2)m-NR9-S( = 0)"-R8;R4優(yōu)選自H、氯基、Cis 烷基、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-S( = 0)n-RS或-(CH2)m-NR9-S( = 0)。-護(hù),更優(yōu)選H、Cl6燒 基、-畑2)m-S( = 0)n-RS或-畑2)m-NR9-S( = 0)n-RS,進(jìn)一步優(yōu)選H、Cl4烷基或-畑2)m-S(= 0)n-RS;
      [0057]R6或R7各自獨(dú)立的選自H或CIe烷基;
      [005引 R8選自C16烷基、C38環(huán)烷基、C61。芳基、6至10元雜芳基或3至8元雜環(huán)烷基,優(yōu) 選Cl6烷基、C3巧烷基或3至8元雜環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選C14烷基、C3巧烷基或3至6元 雜環(huán)烷基;其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)F所取 代,所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至3個(gè)選自N、0或S( =0)。的原子或基團(tuán);
      [005引R9選自H、C16烷基或C31。環(huán)烷基;優(yōu)選H或C12烷基;
      [0060] m選自0、1或2;
      [0061] n選自0、1或2。
      [0062] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0063] Ri各自獨(dú)立的選自H或F;
      [0064] R2和RZa各自獨(dú)立的選自H、C1e烷基、Cse環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基,優(yōu)選H、C16 烷基或C3e環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選H或C14烷基,所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0 至3個(gè)選自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C14烷氧基的取代基所取代, 所述雜環(huán)烷基含有1至3個(gè)選自N、0或S( =0)2的原子或基團(tuán);
      [006引滬和RSb各自獨(dú)立的選自H或C14烷基,其中所述烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選 自F、徑基或Cl4烷氧基的取代基所取代;
      [0066] R4選自H或-S( = 0)廠RS
      [0067] R8選自Cie烷基、Cse環(huán)烷基、C61。芳基、6至10元雜芳基或3至8元雜環(huán)烷基,優(yōu) 選Cle烷基、C3e環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選C14烷基、C3e環(huán)烷基或3至6元 雜環(huán)烷基,更優(yōu)選Cl4烷基或Cse環(huán)烷基;其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基 任選進(jìn)一步被0至5個(gè)F所取代,所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至3個(gè)選自N、0或S(= 0)2的原子或基團(tuán)。
      [0068] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0069] V選自W下基團(tuán)之一:
      [0070]
      [0071] Ar為2, 5-二氣苯基或2, 4, 5-S氣苯基;優(yōu)選2, 5-二氣苯基;
      [007引R2和RZa各自獨(dú)立選自H、C1 6烷基或C3巧烷基,優(yōu)選H或C1 4烷基,其中所述燒 基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被O至3個(gè)選自F、徑基、Cl4烷基或CI4烷氧基的取代基所取代; [007引滬和RSb各自獨(dú)立的選自H或C1 4烷基,優(yōu)選H,其中所述烷基任選進(jìn)一步被0至 3個(gè)選自F、徑基或Cl4烷氧基的取代基所取代;
      [0074] r4為-s( = 0)廠扔
      [00巧]R8選自C1 2烷基、3至6元雜環(huán)烷基或Cse環(huán)烷基,其中所述烷基、雜環(huán)烷基或環(huán)燒 基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)F所取代,所述雜環(huán)烷基含有1至3個(gè)選自N、0或S( = 0) 2的原 子或基團(tuán)。
      [0076] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0077] V選自W下基團(tuán)之一:
      [0078]
      [0079] Ar為2, 5-二氣苯基或2, 4, 5-S氣苯基;優(yōu)選2, 5-二氣苯基;
      [0080] R2和R各自獨(dú)立選自H、C1 4烷基或C3 6環(huán)烷基,優(yōu)選H或C1 4烷基,進(jìn)一步優(yōu)選 H、甲基、乙基或異丙基,其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、徑基、Cl4燒 基或Cl4烷氧基的取代基所取代;
      [0081] 滬和R%各自獨(dú)立的選自H、甲基、乙基或異丙基,優(yōu)選為H;
      [0082] r4 選 自-s( = 0) 2-CH3、-S( =0)2"CH2CH3、
      優(yōu)選-s(= 0)廠G&、-S( = 0)廠GH2GH3、
      [0083]
      [0084] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0085] R2和RZa各自獨(dú)立選自H或C1 4烷基,優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基,所述烷基任選進(jìn) 一步被0至3個(gè)選自F、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代。
      [0086] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0087] 滬為C1 4烷基,所述烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、徑基、C1 4烷基或C1 4燒氧 基的取代基所取代。
      [0088] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0089]V選自W下基團(tuán)之一:
      [0090]
      [0091]Ar為2, 5-二氣苯基或2, 4, 5-S氣苯基;優(yōu)選2, 5-二氣苯基;
      [0092]R2和RZa各自獨(dú)立選自H或C1 4烷基,優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基,所述烷基任選進(jìn) 一步被0至3個(gè)選自F、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代;
      [0093] R3a和R 3b為H ;
      [0094]R4為-S( = 0) 2_邸3、-S( = 0) 2-邸2邸3或
      [0095] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中:
      [0096]V選自W下基團(tuán)之一:
      [0097]
      [0098]Ar為2, 5-二氣苯基或2, 4, 5-S氣苯基;
      [0099] R2選自H或C1 4烷基,所述烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、徑基、C1 4烷基或C1 4 烷氧基的取代基所取代;優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基;
      [0100]滬為C14烷基,優(yōu)選甲基、乙基或異丙基,所述烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、 徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代;
      [OW] R3a和R3b為H;
      [0102] R4為-S( = 0) 2_邸3、-S( = 0) 2-邸2邸3或
      [0103] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中化合物選自通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物:
      [0104]
      [0105]其中:
      [0106]V選自W下基團(tuán)之一:
      [0107]
      [0108]Ar為苯基,任選進(jìn)一步被0至5個(gè)Ri取代;優(yōu)選2, 5-二氣苯基或2, 4, 5-S氣苯 基;
      [0109] Ri各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、?基、氯基、Cパ烷基、Cパ烷氧基、C28締基、C28 烘基、-畑2)。-〔3 15環(huán)烷基、-畑2)m-3至15兀雜環(huán)烷基、-畑2)。-〔6 1。芳基、-畑2)m-6至 10 元雜芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(C^m-O-C(= 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( =0)-NR6r7 或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、Cl6烷基或CI6烷氧基,進(jìn)一步 優(yōu)選H或F;所述烷基、烷氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0 至3個(gè)選自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代, 所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至5個(gè)選自N、0或S( = 0)。的原子或基團(tuán);
      [0110] R2和R2B各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、〔2 8締 基、CzS烘基、-(OQm-Cs1巧烷基、-畑2)。-3至15元雜環(huán)烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2) m-6 至 10 元雜芳基、、-(CH2)m-C( = 0)-R5、- (CH2)m-NR6R\ - (CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(邸2) m-〇-C( = 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C(= 0)-NR6R7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、?基、氯基、Cle烷基、-(CH2)m-C36 環(huán)烷基或-畑2)m-3至8元雜環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選H、Cle烷基、-畑2)m-C3巧烷基或-(CH2) m-3至8元雜環(huán)烷基,更優(yōu)選H、Cl4烷基或-C3e環(huán)烷基,更進(jìn)一步優(yōu)選H或C1 4烷基,再優(yōu)選 Cl4烷基,再進(jìn)一步優(yōu)選甲基、乙基或異丙基;所述烷基、烷氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)燒 基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、C1、Br、I、-CHzF、-CHF2、-CFs、徑基、Cl4燒 基或Cl4烷氧基的取代基所取代,優(yōu)選被0至3個(gè)選自F、徑基、C1 4烷基或C1 4烷氧基的取 代基所取代;所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至5個(gè)選自N、0或S( = 0)。的原子或基團(tuán),優(yōu) 選含有1至3個(gè)選自N、0或S( = 0)。的原子或基團(tuán);
      [01川滬和RSb各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、徑基、氯基、Cパ烷基,優(yōu)選H、F、Cl、Br、 I、徑基、氯基、Cle烷基,進(jìn)一步優(yōu)選H或C1 4烷基,更優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基,更進(jìn)一步 優(yōu)選H;所述烷基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4燒 基或Cl4烷氧基的取代基所取代,優(yōu)選被0至3個(gè)選自F、徑基或C14烷氧基的取代基所取 代;
      [011引 R4選自H、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、C2 8締基、C2 8烘基、-(CH2)m-C3 15環(huán)燒 基、-(邸2)m-3至1 5元雜環(huán)烷基、-(邸2)m-Ce1。芳基、-(CH2)m-6至10元雜芳基、、-(邸2)m-C(=0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m-0-C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m-S( = 0) n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,優(yōu)選 H、氯基、Cis烷基、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-S( = 0)n-RS或-(CH2)m-NR9-S( = 0)。-扔進(jìn)一步 優(yōu)選H或-(邸2)m-S( = 0)n-護(hù),更優(yōu)選-(邸2)m-S( = 0)n-護(hù),更進(jìn)一步優(yōu)選-S( = 0) 2-邸3 或-S( = 0)2-環(huán)丙基;所述烷基、烷氧基、締基、烘基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選 進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代 基所取代,所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至5個(gè)選自N、0或S( = 0)。的原子或基團(tuán);
      [01 1引 R5選自徑基、C1 8烷基、C1 8烷氧基、〔3 15環(huán)烷基、〔6 1。芳基、6至10兀雜芳基、-0-〔3 15 環(huán)烷基、-O-Ce1。芳基或-0-6至10元雜芳基,優(yōu)選徑基、C1e烷基、C1e烷氧基或C3S環(huán)烷基, 進(jìn)一步優(yōu)選徑基、Cl4烷基或C1 4烷氧基,更優(yōu)選徑基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基;
      [0114] R6、R嘴R9各自獨(dú)立的選自H、CIS烷基、Cs15環(huán)烷基、Ce1。芳基、6至10元雜芳基 或3至15元雜環(huán)烷基,優(yōu)選H、Cle烷基或C3S環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選H、C1 4烷基、C3e環(huán)烷基, 更優(yōu)選H、甲基、乙基或環(huán)丙基;
      [0115] R8選自CIS烷基、C3 15環(huán)烷基、C6 1。芳基、6至10元雜芳基或3至15雜環(huán)烷基,優(yōu) 選Cle烷基、C3S環(huán)烷基、C6 1。芳基、6至10元雜芳基或3至8雜環(huán)烷基,進(jìn)一步優(yōu)選C1e燒 基、Cse環(huán)烷基、Ce1。芳基、6至10元雜芳基或3至8元雜環(huán)烷基,更優(yōu)選C12烷基或C3e環(huán) 烷基,更進(jìn)一步優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基;其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或 雜芳基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)F所取代,所述雜環(huán)烷基或雜芳基含有1至3個(gè)選自N、0或 S( = 0)。的原子或基團(tuán);
      [0116] m選自0、1或2,優(yōu)選0 ;
      [0117] n選自0、1或2,優(yōu)選2。
      [011引本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(IV)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,其中該化合物選自通式(VI)或通式(VII)所示的化合物:
      [0120] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥,該化合物選自如下結(jié)構(gòu)之一:
      [0121]
      [0122] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的
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