一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物的超微粉體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物的超微粉體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]大環(huán)內(nèi)酯類藥物是一類有廣泛的抗菌活性的藥物，是臨床療效確切的產(chǎn)品。這類藥物的抗菌機(jī)理是作用于細(xì)菌70S系統(tǒng)中的核蛋白50S亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌譜包括:葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、腦膜炎球菌、百日咳桿菌、軍團(tuán)菌屬、炭疽桿菌、布魯菌屬、彎曲菌屬、肺炎支原體、鉤端螺旋體和沙眼衣原體等。在臨床應(yīng)用方面，這類藥物主要應(yīng)用于呼吸道感染，泌尿生殖系統(tǒng)感染，皮膚和軟組織感染等。目前各國使用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已有50多種，臨床常用的有15種，世界銷售額居頭孢菌素和青霉素之后排在抗生素的第三位。
[0003]紅霉素A (Erythromycin A)是第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由美國禮來(Eli Lilly)公司于1952年開發(fā)上市。紅霉素A為白色或微紅色結(jié)晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇等醇類溶劑，在乙酸乙酯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中有一定溶解度，難溶于水?？诜r(shí)很容易被胃酸破壞，失去作用，造成生物利用度差，劑量不易掌握。
[0004]羅紅霉素由法國羅素-優(yōu)克福(Roussel-Uclaf)公司研制，1987年在法國首次上市，半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，商品名羅力得(Rulide)。羅紅霉素易溶于乙醇或丙酮，較易溶于甲醇或乙醚，幾不溶于水。
[0005]克拉霉素是由日本大正制藥株式會(huì)社(Taiso Pharmaceutical C0.Ltd)在1980年發(fā)現(xiàn)，后由美國雅培公司(Abbott Laboratories)開發(fā)成功，于1991年10月由美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名克拉仙(Clacid)。克拉霉素較易溶于氯仿或丙酮，微溶于乙醇，乙醚或甲醇，幾不溶于水。
[0006]阿奇霉素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類杭生素，它是由南斯拉夫Pliva公司首先創(chuàng)制。據(jù)文獻(xiàn)(The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues, FouldsG, Shepard RM, Johnson RB.J Antimicrob Chemotherl990 ；25 (Suppl A):73 - 82.)報(bào)道，本品僅有37%的口服生物利用度，主要是由于阿奇霉素是水難溶性藥物，通過口服給藥進(jìn)入人體后，很難達(dá)到良好吸收，大部分藥物以原形排出體外。
[0007]特利霉素由法國安萬特(Aventis)公司研制，于2001年7月獲得歐洲委員會(huì)的許可后首次上市，目前已被歐盟所有國家與拉丁美洲市場(chǎng)核準(zhǔn)。2003年9月份，Ketek在法國上市?？诜锢枚燃s為57%，70%在肝臟被CYP3A4代謝為泰利醇、泰利酸、N-去甲脫氧酰胺衍生物、N-氧吡啶衍生物；代謝產(chǎn)物有37%從肝臟排泄，13%以原形從尿中排泄，3%以原形從糞便排泄。
[0008]大環(huán)內(nèi)酯類抗生素包括紅霉素及其衍生物在世界各國醫(yī)藥界都受到高度重視。其在抗感染藥物市場(chǎng)中始終保持著較高的增長(zhǎng)率；但是這類藥物由于水溶性差，導(dǎo)致生物利用度低，為達(dá)到藥效的目的，不得不增加藥物的使用量，在臨床上造成很大浪費(fèi)，并引起不良反應(yīng)。
[0009]水溶性差限制了現(xiàn)有藥物的吸收和生物利用度，近十年，水不溶性活性物質(zhì)納米工程已引起越來越多的關(guān)注，納米結(jié)晶技術(shù)近年來作為一種新型的制劑技術(shù)，能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物，同時(shí)適用于難溶于水和油的化合物，從而為藥物的開發(fā)提供了更為寬廣的前景。
[0010]超細(xì)粉體(superfine powder)又稱超微粉體，通常包括微米級(jí)(1?30 μ m)、亞微米級(jí)(0.1?1 μ m)和納米級(jí)(1?lOOnm)。目前對(duì)于超微粉體尚無一個(gè)嚴(yán)格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對(duì)納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構(gòu)成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①0維納米材料:材料尺寸在三維空間均為納米尺度1維納米材料:材料在空間中有二維為納米尺度2維納米材料:材料在空間中有一維為納米尺度；@ 3維納米材料:在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機(jī)械破碎法，以及溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術(shù)、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。機(jī)械破碎法的理論基礎(chǔ)是基于在給定的應(yīng)力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產(chǎn)生0維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術(shù)等物理化學(xué)方法可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料，其產(chǎn)生的超微粉體也屬于0維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為0維粒子。
[0011]中國專利CN102134236A中描述了采用反溶劑重結(jié)晶法制備微細(xì)克拉霉素粉體的方法:先將藥物溶解于惰性有機(jī)溶劑(指對(duì)藥物有一定溶解能力的有機(jī)溶劑)再加入反溶劑(指對(duì)藥物沒有溶解性能或溶解性能很小的溶劑)攪拌反應(yīng)重結(jié)晶。
[0012]中國專利CN1652753A中描述了采用空氣噴射式磨機(jī)和惰性載體對(duì)克拉霉素進(jìn)行微粉化，是通過氣流產(chǎn)生的流化床使顆粒朝向磨機(jī)中心加速并與移動(dòng)較慢的顆粒碰撞將顆粒打碎從而使顆粒微粉化。
[0013]戎欣玉等于2012年在《介質(zhì)研磨法制備阿奇霉素納米晶》中用介質(zhì)研磨法制備阿奇霉素納米晶。將表面活性劑和原料在研磨罐中加水超聲分散，加球磨珠球磨，混懸液冷凍干燥獲得如圖1所示的球狀或類球形的0維粒子。
[0014]中國專利CN1634113A中描述了采用超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體。該法獲得各面尺寸大小一致的0維阿奇霉素粒子。
[0015]龍濤等于2005年在《超細(xì)阿奇霉素的制備及表征》一文中，采用超音速氣流粉碎技術(shù)進(jìn)行了阿奇霉素微粉化，得到平均粒徑在1.137 μ m的阿奇霉素0維粒子。
[0016]胡艷等于2008年在《超聲乳化溶劑蒸發(fā)法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的研究》一文中，采用超聲乳化溶劑蒸發(fā)法制備阿奇霉素微粉，制備出如圖2所示的顆粒是呈球團(tuán)狀0維粒子。
[0017]中國專利CN100441196C中描述了一種反溶劑重結(jié)晶法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法:將阿奇霉素溶解于溶劑，一定溫度下按比例將阿奇霉素溶液加入反溶劑中，高速攪拌重結(jié)晶獲得超細(xì)粉體。
[0018]Hamid Reza Pouretedal 等人于 2014:年在《Preparat1n and characterizat1nof azithromycin nanodrug using solvent/antisolvent method)) 一文中，使用溶劑反溶劑沉淀法制備出如圖3所示的阿奇霉素納米顆粒，該文獻(xiàn)所述方法所獲得的阿奇霉素納米顆粒大小不一，大部分較大，細(xì)小只占少部分。
[0019]謝玉潔等2011年在《反溶劑重結(jié)晶法制備阿奇霉素超細(xì)粉體》中采用反溶劑重結(jié)晶法并通過噴霧干燥收集獲得阿奇霉素的超微粉體，顆粒基本為球形，屬于0維粒子。
[0020]王龍艷等2005年在《高壓均質(zhì)法制備阿奇霉素超微粉體》一文中，采用高壓均質(zhì)機(jī)對(duì)阿奇霉素原料藥物進(jìn)行微粉化，得到的微粉顆粒尺寸分布范圍很窄，顆粒呈球團(tuán)狀的0維粒子。
[0021]王國聯(lián)等人2007年在《反應(yīng)沉淀法制備阿奇霉素藥物超微粉體》一文中，采用高速攪拌下進(jìn)行酸堿反應(yīng)得到結(jié)晶沉淀，干燥獲得如圖4所示的超細(xì)粉體。顆粒呈均勻的球形屬于0維粒子。
[0022]上述超微粉體的制備方法包括介質(zhì)研磨、高壓均質(zhì)、氣流粉碎等機(jī)械破碎法，以及超臨界流體技術(shù)、反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、反應(yīng)沉淀、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。
[0023]介質(zhì)研磨法是目前超微粉體制備中應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)，具有裝置及制備過程簡(jiǎn)單的特點(diǎn)；但單批次生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)效率不高，而且在研磨過程中粒子碰撞以及機(jī)械運(yùn)動(dòng)釋放大量熱量，容易造成低熔點(diǎn)藥物的變質(zhì)；同時(shí)介質(zhì)材料在研磨過程中的溶蝕、脫落產(chǎn)生機(jī)械雜質(zhì)，可能造成對(duì)藥物無法去除的污染。
[0024]高壓勻質(zhì)法雖然具有工藝重現(xiàn)性穩(wěn)定、易于放大等特點(diǎn)，但設(shè)備復(fù)雜，只有較少藥物適用該設(shè)備進(jìn)行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設(shè)備零件的溶蝕、脫落造成對(duì)藥物的污染問題；同時(shí)均質(zhì)閥體和均質(zhì)閥等部件高頻率的磨損、能耗高等因素造成生產(chǎn)成本居高不下。
[0025]氣流粉碎法是通過氣流粉碎機(jī)使物料粉碎，不需要介質(zhì)，不易產(chǎn)生污染，生產(chǎn)能力大；但是這種方法適用于具有一定硬度的藥物，且在高速氣流粉碎過程中細(xì)微變化即容易造成局部紊亂，產(chǎn)生大顆粒，工藝穩(wěn)定性差。
[0026]超臨界流體技術(shù)，即利用超臨界流體的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)氣相或液相重結(jié)晶，使物質(zhì)顆粒微細(xì)化，顆粒大小分布均勻。此技術(shù)開辟了制備超微粉體的新途徑，特別適合制備某些具有熱敏性、氧化性、生物活性物質(zhì)的超微粉體。但是由于超臨界技術(shù)對(duì)設(shè)備的要求較高且超臨界流體狀態(tài)受溫度、壓力影響極大，狀態(tài)難以保持，相關(guān)應(yīng)用設(shè)備的研究仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)。
[0027]反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、反應(yīng)沉淀等方法，由于晶體生長(zhǎng)的不可控性，造成產(chǎn)品尺寸差異大，且一般都伴有高速攪拌或高速離心或高壓均質(zhì)，而噴霧干燥和冷凍干燥則是作為干燥方式收集干顆粒通常需與其他方法聯(lián)用；以上這些方法工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備不易配置，操作危險(xiǎn)系數(shù)大，成本高。
[0028]上述超微粉體制備方法的各種缺陷，是導(dǎo)致至今未有大環(huán)內(nèi)酯類藥物以超微粉形態(tài)上市的主要因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明提供了一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體及其制備方法，具體制備方法為:在一種含有大環(huán)內(nèi)酯類藥物的溫度為-30°C?100°C的均相溶液中，通過施加超聲波頻率為10kHz?500kHz，功率為lmW?5000W，聲強(qiáng)為0.lmff/cm2?500W/cm2的超聲波，快速獲得大環(huán)內(nèi)酯類藥物晶體，再經(jīng)過固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體。
[0030]本發(fā)明中均相溶液所用的溶劑通常包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMS0