0ml，冰浴降溫，40kHz，100W超聲，并繼續(xù)加水，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0184]實施例64
[0185]克拉霉素原料10g，加入70ml的乙酸乙酯，加熱溶解，加石油醚，至產(chǎn)生渾濁，力口入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循環(huán)往復(fù)，共加入乙酸乙酯77ml，石油醚590ml，冰浴降溫，20kHz，450W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0186]實施例65
[0187]麥迪霉素原料10g，加入60ml的乙酸乙酯，加熱溶解，加石油醚，至產(chǎn)生渾濁，力口入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循環(huán)往復(fù)，共加入乙酸乙酯71ml，石油醚700ml，冰浴降溫，20kHz, 150W超聲，得到晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0188]實施例66
[0189]阿奇霉素原料10g，加入50ml的乙酸乙酯，加熱溶解，加石油醚，至產(chǎn)生渾濁，力口入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循環(huán)往復(fù)，共加入乙酸乙酯55ml，石油醚640ml，降溫，10kHz，200W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體(美國FEI Sir1n200場掃描電鏡，附圖13)。
[0190]實施例67
[0191]阿奇霉素原料10g，加30ml含0.1 %十二烷基硫酸鈉的乙醇，加熱溶解，加含0.1%十二烷基硫酸鈉的水溶液15ml，冰浴降溫，20kHz, 250W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0192]實施例68
[0193]羅紅霉素原料10g，加入35ml的丙酮，加熱溶解，同溫下加含2.0%十二烷基硫酸鈉的水30ml，冰浴降溫，20kHz，150W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0194]實施例69
[0195]交沙霉素原料10g，加入30ml含0.5%泊洛沙姆188的乙醇，加熱溶解，加含0.5%泊洛沙姆188的水9ml，冰浴降溫，40kHz，150W超聲，得到淡黃色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0196]實施例70
[0197]紅霉素原料40g，加入160ml含1.0%吐溫80的甲醇，加熱溶解，加含1.0%吐溫80的水溶液30ml，冰浴降溫，20kHz，150W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0198]實施例71
[0199]阿奇霉素原料10g，加入含1.0%甲基纖維素的55ml甲醇:水(62%:38%)，加熱溶解，20kHz, 200W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0200]實施例72
[0201 ] 喹紅霉素原料10g，加入45ml含0.3 %大豆油的乙酸乙酯，加熱溶解，加含0.3 %大豆油的石油醚412ml，降溫，20kHz，350W超聲，得到晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0202]實施例73
[0203]阿奇霉素原料10g，加入60ml含0.1 %蓖麻油的乙酸乙酯，加熱溶解，加含0.1%蓖麻油的石油醚660ml，冰浴降溫，20kHz，150W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0204]實施例74
[0205]紅霉素原料15g，加入500ml含0.1%油酸甘油酯的乙酸乙酯:石油醚(15%:85% )，加熱溶解，冰浴降溫，40kHz，150W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0206]實施例75
[0207]阿奇霉素原料10g，加入60ml含0.1 %中鏈甘油三酯的乙酸乙酯，加熱溶解，加含
0.1 %中鏈甘油三酯的石油醚678ml，冰浴降溫，20kHz，150W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到一維尺寸的超微粉體(美國FEI Sir1n200場掃描電鏡，附圖14、15、16)。
[0208]實施例76
[0209]克拉霉素原料10g，加入40ml含0.5%中鏈甘油三酯的丙酮，加熱溶解，加含0.5%中鏈甘油三酯的石油醚130ml，20kHz，200W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0210]實施例77
[0211]羅紅霉素原料10g，加入30ml含0.2% PEG400的乙醇，加熱溶解，加含0.2 %PEG400的水5ml，降溫，40kHz，250W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0212]實施例78
[0213]麥迪霉素原料5g，加入55ml含2.0%乙基纖維素的乙醇:水(66%:34% )，加熱溶解，冰浴降溫，40kHz，150W超聲，得到晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0214]實施例79
[0215]羅紅霉素原料10g，加入50ml 二甲亞砜，加熱溶解，加乙酸乙酯260ml，降溫，20kHz, 100W超聲，超聲24min，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0216]實施例80
[0217]阿奇霉素原料10g，加入40ml含0.5% PEG2000的乙腈，加熱溶解，加含0.5 %PEG2000的水20ml，降溫，20kHz，150W超聲，得到白色晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0218]體外溶解速率:分別稱取阿奇霉素原料和實施例58、66、75的產(chǎn)品80mg，置于含900ml水的溶出杯中，恒溫22°C、50rpm條件下，用RC-6型溶出儀試驗，分別在5、10、15、30、45、60、90min取樣,每次取樣5ml,同時補充5ml新鮮同溫介質(zhì)。所取樣液經(jīng)0.22 μ m濾膜過濾，濾液用紅外激光指示器照射(若未觀察到散射，則該溶液不含納米顆粒)。將濾液用空白介質(zhì)稀釋至合適濃度后，經(jīng)HPLC(色譜柱:Xbridge TM Shield RP18250X4.6mm, 5 μ m ；流動相:乙腈:(0.05mol/L磷酸氫二鉀溶液，用20%磷酸調(diào)節(jié)pH至8.2) = 55:45 ;柱溫:35°C;流速:1.0ml/min ;波長:210nm ;進(jìn)樣量:100 μ 1)檢測，計算各時間點濃度并繪制溶解速率圖表(附圖17)。
【主權(quán)項】
1.一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物的超微粉體，其特征在于:所述超微粉體的一維或二維尺寸為lnm?30 μ m，最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:l/10:lo2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體，其特征在于:所述大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、泰利霉素、克林霉素、喹紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、琥乙紅霉素等，以及它們具有生理活性的異構(gòu)體、水合物和共結(jié)晶，藥學(xué)可接受的鹽；其中所述的藥學(xué)可接受鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體，其特征在于:所述大環(huán)內(nèi)酯類藥物是克拉霉素，所述超微粉體的一維或二維尺寸不大于6 μ m/5 μ m/4 μ m/3 μ m/2 μ m/1 μ m。4.一種制備大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體的方法，其步驟如下: (1)制備一種含有大環(huán)內(nèi)酯類藥物的均相溶液，其中大環(huán)內(nèi)酯類藥物與溶劑的重量體積比(w/v，g/mL)為:1:1?1:300 ;所用的溶劑為:甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內(nèi)的低級醇6)、低級酮(C3 12)、低級醚(C2 12)、低級酸(Q 6)、低級酯(低級醇和低級酸的酯化產(chǎn)物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水中的一種或多種； (2)在溫度為-30°C?100°C的情況下，對步驟⑴所制備的均相溶液施加頻率為10kHz?500kHz、功率為lmW?5000W、聲強為0.lmff/cm2?500W/cm2，獲得大環(huán)內(nèi)酯類藥物晶體； (3)經(jīng)過固體收集、洗滌、干燥等操作，獲得大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體，其一維或二維尺寸小于30 μ m,最大維度尺寸與最小維度尺寸之比為不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體的制備方法，其特征在于:所述大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、泰利霉素、克林霉素、喹紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、琥乙紅霉素等，以及它們具有生理活性的異構(gòu)體、水合物和共結(jié)晶，藥學(xué)可接受的鹽；其中所述的藥學(xué)可接受鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽。6.權(quán)利要求1?3任一項大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體在制備藥物組合物方面的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物的超微粉體及其制備方法。大環(huán)內(nèi)脂類藥物是一類廣泛應(yīng)用于臨床的療效確切的產(chǎn)品，這類藥物抗菌譜廣，體內(nèi)抗菌活性強，生物半衰期長，具有很好的臨床使用價值。本發(fā)明提供的制備大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體的方法：在含有大環(huán)內(nèi)酯類藥物的均相溶液中，通過施加頻率為10kHz～500kHz，功率為1mW～5000W，聲強為0.1mW/cm2～500W/cm2的超聲波，快速獲得大環(huán)內(nèi)酯類藥物晶體，再經(jīng)過固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得大環(huán)內(nèi)酯類藥物超微粉體。本發(fā)明所制備的超微粉體不含基質(zhì)材料，具有載藥量高、溶解速度快、易實現(xiàn)更高的生物利用度、穩(wěn)定性和安全性等特點，從而滿足提高藥物的生物利用度、減少藥物用量、減少不良反應(yīng)的需求，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61K9/14, C07H17/00, C07H1/06, C07H15/16, C07H17/08, A61P31/04
【公開號】CN105294791
【申請?zhí)枴緾N201410255240
【發(fā)明人】毛宇鋒, 張兆勇, 周成林, 岳力群
【申請人】無錫康福特藥物科技有限公司, 張兆勇
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年6月10日