一種采用疏水性相轉(zhuǎn)移手性萃取分離特布他林對映體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種疏水性相轉(zhuǎn)移手性萃取分離特布他林對映體的方法，具體為利用 相轉(zhuǎn)移劑強(qiáng)化萃取過程后，經(jīng)離心萃取器經(jīng)多級逆流反應(yīng)萃取分離特布他林對映體的方 法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 特布他林（Terbutaline)，為β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，對于β2受體有擬交感活 性。本品為一種支氣管擴(kuò)張藥物，對支氣管的舒張作用與沙丁胺醇相近，而興奮心臟的作用 明顯小于沙丁胺醇。在臨床上可用于治療支氣管哮喘，慢性支氣管炎，肺氣腫和其它伴有支 氣管痙攣的肺部疾病。對子宮平滑肌也有舒張作用。特布他林為外消旋體藥物，具有一對 對映體。文獻(xiàn)報(bào)道，本品的S型和R型對映體具有不同的藥理作用，R-構(gòu)型特布他林對β2 受體的激動(dòng)作用是S型的200倍。因此，開發(fā)特布他林單一對映體的制備方法具有重要意 義。
[0004] 單一手性藥物對映體的獲得方法主要有合成法和外消旋體拆分法。目前，制備特 布他林單一對映體主要采用不對稱合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道的合成步驟較為繁瑣，生產(chǎn)成本高， 不適于工業(yè)化放大。目前還沒有采用拆分方法制備特布他林單一對映體大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用 的先例。但外消旋體拆分法工藝簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低、開發(fā)時(shí)間較短而倍受重 視，生產(chǎn)成本能比目前采用的不對稱合成法低得多。
[0005]目前困擾拆分法制備特布他林單一對映體工業(yè)化應(yīng)用的難題在于：1)特布他林對 映體在有機(jī)相中溶解性較差，相間傳質(zhì)較慢；2)缺少分離能力足夠大的選擇體；3)對映體 連續(xù)化分離對萃取設(shè)備要求高、一般的萃取設(shè)備難以滿足要求。
[0006] 針對現(xiàn)有的對特布他林對映體的分離工藝不足，業(yè)界正著力于研究由廉價(jià)易得的 β-環(huán)糊精作為萃取劑，利用疏水性相轉(zhuǎn)移手性分離特布他林對映體的高效、高選擇的方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種由廉價(jià)易得的β-環(huán)糊精作為萃取劑，利用疏水性相轉(zhuǎn) 移連續(xù)分離特布他林對映體的高效、高選擇的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷。
[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是針對特步他林在有機(jī)相中溶解性差及單級手性萃取分離特 布他林對映體的對映體過剩量及產(chǎn)率不高等難題，提出了一種分離特布他林對映體的方 法一利用疏水性相轉(zhuǎn)移手性萃取分離特布他林對映體的方法。本發(fā)明包含下述方法，取特 布他林對映體溶于磷酸鹽緩沖溶液中，且緩沖溶液中含濃度為0. 05-0. 15mol//Lβ-環(huán) 糊精，取適量的特布他林溶于該水溶液作為料液相；將相轉(zhuǎn)移劑溶于有機(jī)溶劑作為有機(jī)相； 取β-環(huán)糊精溶于磷酸鹽緩沖溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH為5. 0-9.0作為水相。具體萃取分離特 布他林對映體反應(yīng)平衡機(jī)理如下：
CD=β-CDderivatives,T=terbutaline，PTR=phase-transferreagent其中， PTR是四苯硼鈉，四苯硼鉀，六氟磷酸鈉，六氟磷酸鉀； ⑶是羥丙基-β-環(huán)糊精，羥乙基-β-環(huán)糊精，磺丁基-β-環(huán)糊精，甲基-β-環(huán)糊精， 羧甲基-β-環(huán)糊精。
[0009]上述萃取分離特布他林對映體的方法中，在反應(yīng)步驟中所述的磷酸鹽是選自磷酸 二氫鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鉀，磷酸氫二鉀； 上述萃取分離特布他林對映體的方法中，在反應(yīng)步驟中所述的有機(jī)溶劑是選自二氯甲 烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，環(huán)己烷，正辛醇，正庚醇。
[0010] 有機(jī)相，水相及料液相分別利用計(jì)量栗栗入離心萃取器，有機(jī)相：料液相體積流量 比0. 1-10,有機(jī)相：水相體積流量比0. 1-2,水相同有機(jī)相呈逆流流動(dòng)，于5 °C進(jìn)行Ν(4 < Ν< 20)級離心逆流萃取3-4小時(shí)，使反應(yīng)萃取過程達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。
[0011] 顯著特點(diǎn)：本發(fā)明采用疏水性相轉(zhuǎn)移手性萃取分離特布他林對映體的方法，利用 相轉(zhuǎn)移劑能與特布他林對映體陽離子形成疏水性復(fù)合鹽，促進(jìn)特布他林對映體在有機(jī)溶 劑中的溶解和相間傳質(zhì)，利用水相中的β-環(huán)糊精與特布他林對映體的選擇性絡(luò)合，利用 離心萃取器的離心作用力使水相和有機(jī)相實(shí)現(xiàn)快速混合及快速分離，加速特布他林對映體 在水相和有機(jī)相中的傳質(zhì)及反應(yīng)。通過多級反應(yīng)萃取平衡，可大大提高（S)型特布他林及 (R)型特布他林的純度和產(chǎn)率。本方法流程簡單，操作簡便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合規(guī)模生產(chǎn)。
[0012]
【附圖說明】： 圖1為離心萃取器多級逆流萃取技術(shù)所用裝置示意圖，其中各序號分別代表：①重相 入口，②重相出口，③輕相入口，④料液相入口，⑤輕相出口。將重相入口處的離心機(jī)編號為 1，按重相流動(dòng)的方向?qū)﹄x心機(jī)依次編號，每臺離心機(jī)構(gòu)成1個(gè)萃取級。F代表進(jìn)料位置，當(dāng) 水相為重相時(shí)，第1至第F級構(gòu)成萃取段，第F+1至第Ν級構(gòu)成洗滌段；當(dāng)水相為輕相時(shí)，第 1至第F-1級構(gòu)成洗滌段，第F至第Ν級構(gòu)成萃取段。
[0013]【【具體實(shí)施方式】】 下面結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明： 一、測試與分析 本發(fā)明下述實(shí)施例中分離產(chǎn)物的對映體過剩量和產(chǎn)率分析采用美國Waters公司W(wǎng)aterse2695高效液相色譜儀以及日本GLSciences公司的Inertsil0DS-3色譜柱（250 mmX4. 6mm, 5μm)〇
[0014] 二、實(shí)施例 實(shí)施例1 取 0.5625g(0.0025mol)特布他林對映體溶于 0.1mol/L的Na2HP04/NaH2P04緩沖 溶液(羥丙基-β-環(huán)糊精為〇· 1mol/L)中，調(diào)節(jié)pH為7. 0,并配成濃度為0· 005mol/L的 0. 5L溶液作為料液相； 取 441. 3g(0· 3mol)羥丙基-β-環(huán)糊精溶于 0· 1mol/L的Na2HP04/NaH2P04緩沖溶 液中調(diào)節(jié)pH為7. 0配成濃度為0. 1mol/L的3L溶液作為水相； 取20. 52g(0.06mol)四苯硼鈉溶于有機(jī)溶劑(二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正 庚烷，環(huán)己烷，正辛醇，正庚醇）中配成濃度為0. 02mol/L的3L有機(jī)溶劑作為有機(jī)相； 串聯(lián)10級離心萃取器，使用恒流栗先將重相栗入離心萃取器，當(dāng)重相出口有溶液流出 時(shí)，將輕相從相應(yīng)入口栗入離心萃取器，當(dāng)兩相流量達(dá)到穩(wěn)定后再將料液相從第6級離心 萃取器栗入。有機(jī)相：料液相體積流量比6:1 (有機(jī)相為6mL/min)，有機(jī)相：水相體積流量 比1:1。于5 °C進(jìn)行10級離心逆流萃取3-4小時(shí)，使其反應(yīng)萃取完全。通過液相檢測分析， 在正辛醇作為有機(jī)溶劑時(shí)，R-特布他林及S-特布他林的對映體過剩量（ee)分別36. 44%和 38. 10%，產(chǎn)率也分別能達(dá)到70. 53%和66. 67%。
[0015] 實(shí)施例2 取 0.5625g(0.0025mol)特布他林對映體溶于 0.1mol/L的Na2HP04/NaH2P04緩沖 溶液(羥丙基-β-環(huán)糊精為〇. 1mol/L)中，調(diào)節(jié)pH(5. 0,6. 0,7. 0,8. 0,9. 0)，并配成濃度 為0· 005mol/L的0· 5L溶液作為料液相； 取 441. 3g(0· 3mol)羥丙基-β-環(huán)糊精溶于 0· 1mol/L的Na2HP04/NaH2P04緩沖溶 液中調(diào)節(jié)pH(5.0,6.0, 7.0,8.0,9.0)配成濃度為0.1mol/L的3L溶液作為水相； 取20.52g(0.06mol)四苯硼鈉溶于正辛醇中配成濃度為0.02mol/L的3L有機(jī)溶 劑作為有機(jī)相； 串聯(lián)10級離心萃取器，使用恒流栗先將重相栗入離心萃取器，當(dāng)重相出口有溶液流出 時(shí)，將輕相從相應(yīng)入口栗入離心萃取器，當(dāng)兩相流量達(dá)到穩(wěn)定后再將料液相從第6級離心 萃取器栗入。有機(jī)相：料液相體積流量比6:1 (有機(jī)相為6mL/min)，有機(jī)相：水相體積流量 比1:1。于5 °C進(jìn)行10級離心逆流萃取3-4小時(shí)，使其反應(yīng)萃取完全。通過液相檢測分析， 在pH為7. 0時(shí)，R-特布他林及S-特布他林的對映體過剩量（ee)分別36. 44%和38. 10%， 產(chǎn)率也分別能達(dá)到70. 53%和66.