白色固體7g。 (收率：35% )
[0187] 1-羥丙基-1H-咪唑的制備：
[0188] 室溫下，將 3-溴丙醇（4. 93g，72. 4mmol)、咪唑（10g，72. 4mmol)及碳酸鉀（25g, 181mmol)分散于乙腈（150mL)中，加熱回流攪拌18小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后傾入水（1L) 中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得4g無色油狀物。
[0189] 2-甲基-5-溴甲基噻唑的制備：
[0190] 步驟1 :2_甲基-5-羥甲基噻唑的合成
[0191] 室溫下，將四氫鋁鋰（8. 88g，234mmol)分散于無水四氫呋喃（THF) (100mL)中，用 冰水浴降溫至〇-5°C，向混合液中滴加2-甲基-5-乙氧酰基噻唑（20g，117mmol)的無水四 氫呋喃（THF) (100mL)溶液。滴畢，反應(yīng)液自然升至室溫，并于室溫下攪拌18小時。0-5°C 下向反應(yīng)液中滴加水（10mL)，滴畢，過濾，濾液濃縮后得到黃色油狀液體12g，直接用于下 一步反應(yīng)。
[0192] 步驟2 :2_甲基-5-溴甲基噻唑
[0193] 室溫下，將2-甲基-5-羥甲基噻唑（12g)溶于二氯甲烷中（500mL)中，用冰水 浴降溫至〇-5°C，向混合液中依次分批加入三苯基膦（52g，200mmol)及四溴化碳（66g， 200_〇1)。加畢，反應(yīng)液自然升至室溫，并于室溫下攪拌2小時。反應(yīng)液濃縮后用硅膠柱層 析（石油醚：乙酸乙酯=2 : 1)純化得黃色固體3. 3g。（兩步總收率：15%)
[0194] 2-甲基-4-氯甲基噻唑的合成：
[0195]室溫下，將硫代乙酰胺（2g，26. 6mmol)，二氯丙酮（4. 05g，31. 9mmol)溶于60mL乙 醇中，加熱至80°C反應(yīng)4小時。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，向剩余物中加入純化水100mL，然后用碳 酸氫鈉固體調(diào)節(jié)pH= 8,用甲基叔丁基醚萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得產(chǎn)品1. 2g。
[0196] 1-(2-氯乙基）-IH_咪唑的合成：
[0197]室溫下，將氫氧化鉀（11. 2g)，碳酸鉀（8. 84g)和四丁基溴化銨（0. 21g)置于三頸 燒瓶中，加入1，2_二氯乙烷（80mL)攪拌，升溫至50°C，然后加入咪唑（2. 04g)，在50°C下反 應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻至室溫，將反應(yīng)液過濾，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮， 得油狀產(chǎn)物1. 45g。
[0198] 2-甲基-4-甲磺酰氧乙基噻唑的合成：
[0199] 步驟1 :2-(2-甲基噻唑-4-基）乙酸乙酯的合成
[0200] 室溫下，將氯乙酰乙酸乙酯（5. 0g，30. 5mmol)，硫代乙酰胺（2. 3g，30. 5mmol)溶于 無水乙醇（50mL)中，加熱回流24小時。反應(yīng)液濃縮后所得粗品用硅膠柱層析（石油醚： 乙酸乙酯=1 : 1)純化得白色蠟狀固體3.Og。（收率：53%)
[0201] 步驟2 :2_甲基-4-羥乙基噻唑的合成
[0202] 室溫下，將四氫鋁鋰（1. 2g，32. 4mmol)分散于無水四氫呋喃（THF) (20mL)中，用冰 水浴降溫至〇_5°C，向混合液中滴加2-(2-甲基噻唑-4-基）乙酸乙酯（3. 0g，16. 2mmol)的 無水四氫呋喃（THF) (10mL)溶液。滴畢，反應(yīng)液自然升至室溫，并于室溫下攪拌18小時。降 溫至〇-5°C，向反應(yīng)液中滴加水（1.5mL)以淬滅反應(yīng)，滴畢將混合物抽濾，濾液濃縮后得黃 色油狀液體1. 6g，直接用于下一步反應(yīng)。
[0203] 步驟3 :2_甲基-4-甲磺酰氧乙基噻唑的合成
[0204] 室溫下，將2-甲基-4-輕乙基噻唑（1. 6g，11. 2mmol)及三乙胺（2. 3g，22. 4mmol) 溶于二氯甲烷（20mL)中，降溫至0-5°C，向其中滴加甲磺酰氯（1.9g，16. 8mmol)。滴畢，反 應(yīng)液自然升至室溫，并于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)液傾入水（l〇〇mL)中，用二氯甲烷萃取， 有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得黃色蠟狀固體2. 0g。
[0205] 實施例1
[0206] 4- (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7- ((1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基）甲氧 基）喹唑啉（化合物1)的合成
[0207]
[0208] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（400mg， 0.84mmol)，5-溴甲基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯（181mg，0.84mmol)及碳酸鉀（289mg, 2. 09mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (5mL)中，于60°C下保溫攪拌18小時。反應(yīng)液 冷卻至室溫后傾入水（100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮， 得粗品。粗品用硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1 : 1)純化得類白色固體115mg。（收 率：27% )
[0209] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6) δ :9.54 (s，lH)，8.35 (s，lH)，7.81 (s，lH)，7.66 (dd，lH， J = 9.8，1.8Hz)，7.53(t，lH，J = 8.2Hz)，7.49-7.43(m，lH)，7.29(s，lH)，7.06(s，lH)， 6. 99 (d, 1H, J = 8. 0Hz),6. 95 (d, 1H, J = 7. 6Hz),6. 04 (s, 2H),5. 17 (s, 2H),3. 94 (s, 3H).
[0210] MS：m/z498, 500 (M+l).
[0211] 實施例2
[0212] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((2-吡咯烷-1-基）乙氧基）喹唑啉（化 合物2)的合成
[0213]
[0214] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（200mg， 0. 42mmol),N_ 氯乙基批略燒（71mg，0. 42mmol)及碳酸鉀（232mg，1.68mmol)分散于N， N-二甲基甲酰胺（DMF)(10mL)中，于60°C下保溫攪拌5小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后傾入水 (75mL)中，用乙酸乙酯卒取，有機相用無水硫酸納干;^§后減壓濃縮得300mg粗品。粗品用制 備薄層層析（二氯甲烷：甲醇=10 : 1)純化得到淡黃色固體120mg。（收率：62% )
[0215] 匪R(400MHz，CDC13) δ :8.66(s，lH)，8.41(t，lH，J = 8.4Hz)，7.59-7.47(br s，1H)，7· 38-7. 32 (m，2H)，7· 25(s，1H)，7. 11 (s，1H)，4· 57-4. 50 (m，2H)，4· 01 (s，3H)， 3. 41-3. 33 (m, 2H), 3. 27-3. 07 (m, 4H), 2. 09-1. 96 (m, 4H).
[0216]MS231,232(1/2M+1).
[0217] 實施例3
[0218] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-氰基芐氧基）喹唑啉（化合物3)的合 成
[0219]
[0220]室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（300mg， 0.63mmol)，3-溴甲基苯甲腈（147mg，0.75mmol)及碳酸鉀（261mg，1.89mmol)分散于乙腈 (10mL)中，加熱回流攪拌2小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后傾入水（lOOmL)中，用乙酸乙酯萃 取，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得粗品。粗品用制備薄層層析純化（二氯甲烷： 甲醇=10 : 1)得白色固體120mg。（收率：40% )
[0221] ^-NMR(400MHz,DMS〇-d6)δ：9.61(s,1H),8.37(s,1H),7.97(s,1H), 7. 91-7. 82 (m, 3H), 7. 72-7. 62 (m, 2H), 7. 58-7. 44 (m, 2H), 7. 32 (s, 1H), 5. 37 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H).
[0222] MS479,481(M+1).
[0223] 實施例4
[0224] 4- (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7- (4-三氟甲基芐氧基）喹唑啉（化合物5) 的合成
[0225]
[0226] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉（500mg, 1. 37mmol), 1-三氟甲基-4-溴甲基苯（393mg，1.64mmol)及碳酸鉀（568mg，4.llmmol)分散于Ν,Ν-二 甲基甲酰胺（DMF) (15mL)中，加熱回流反應(yīng)4小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后傾入水（80mL)中， 用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得800mg粗品。粗品用制備薄層層析純 化（二氯甲烷：甲醇=10 : 1)得白色固體287mg。（收率：40% )
[0227] 匪R(400MHz，DMS0-d6)δ:9. 57(s，1H)，8. 36(s，1H)，7. 85-7. 80(m，3H)， 7· 74-7. 72 (m，2H)，7· 66 (dd，1H，J= 10. 0, 2. 0Hz)，7· 53-7. 45 (m，2H)，7· 30 (s，1H)，5· 43 (s， 2H) ,3. 97(s,3H).
[0228] MS522,524(M+1).
[0229] 實施例5
[0230] 6- (4- (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）己酰胺（化合物6)的合 成
[0231]
[0232] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（400mg， 0· 84mmol)，6-溴己酰胺（326mg，1. 68mmol)及碳酸鉀（232mg，1. 68mmol)分散于乙腈 (10mL)中，于80°C下保溫攪拌18小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后傾入水（75mL)中，析出固體， 過濾，干燥，得類白色固體170mg。（收率：42%)
[0233] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6)δ:9. 53(s，1H)，8. 35(s，1H)，7. 79(s，1H)，7. 66(dd，1H， J= 10. 0, 2· 0Hz)，7· 53 (t，1H，J= 8. 2Hz)，7· 46 (dd，1H，J= 8· 4,1. 6Hz) 7· 25(brs，1H)， 7. 18 (s，1H)，6. 70(brs，1H)，4. 13 (t，2H，J= 6. 6Hz)，3. 94 (s，3H)，2. 80 (t，2H，J= 7. 2Hz)， 1. 85-1. 75 (m, 2H), 1. 63-1. 52 (m, 2H), 1. 49-1. 39 (m, 2H).
[0234] MS477,479(M+1).
[0235] 實施例6
[0236] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-( (6-甲基吡啶-2-基）甲氧基）喹唑啉 (化合物7)的合成
[0237]
[0238] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（400mg， 0. 84mmol)，6_ 甲基 _2_ 輕甲基批陡（103mg，0. 84mmol)及碳酸鐘（289mg，2. 09mmol)分散于 N，N-二-甲基甲酰胺（DMF)(5mL)中，于60°C下保溫攪拌18小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后傾 入水（100mL)中，用乙酸乙醋卒取，有機相用無水硫酸納干;后減壓濃縮，得粗品。粗品用 硅膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=50 : 1)純化得淺棕色固體215mg。（收率：55%)
[0239] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6)δ:9. 55(s，1H)，8. 35(s，IH)，7. 84(s，1H)，7. 74(t，1H， J= 8· 0Hz)，7· 70-7. 62 (m，1H)，7· 58-7. 42 (m，2H)，7· 35 (d，1H，J= 7. 6Hz)，7· 30-7. 20 (m， 2H) ,5. 30(s,2H) ,3. 97(s,3H).
[0240] MS469,471(M+1).
[0241] 實施例7
[0242] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基） 乙氧基）喹唑啉（化合物8)的合成
[0243]
[0244] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉（200mg，0. 55mmol)， 1-羥乙基-2-甲基_2,7&-二氫-1!1-苯并[(1]咪唑（9711^，0.55臟〇1)，三苯基膦（17211^， 0. 65mmol)以及偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)(131mg，0. 65mmol)溶于無水四氫呋喃（THF)(5mL)中，于氮氣保護下40°C攪拌反應(yīng)18小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后析出固體，過濾，干燥， 得類白色固體249mg。（收率：87% )
[0245] ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6)δ：9.52(s,1H),8.34(s,1H),7.77(s,1H), 7. 66-7. 62 (m, 2H),7. 54-7. 44 (m, 3H),7. 22-7. 12 (m, 3H),4. 69 (t, 2H, J = 4. 6Hz),4. 47 (t, 2H, J = 4. 8Hz),3. 91 (s, 3H),2. 70 (s, 3H).
[0246] MS 522,524(M+1).
[0247] 實施例8
[0248] 4- (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7- (4-嗎啉芐氧基）喹唑啉（化合物12)的 合成
[0249]
[0250]室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉（500mg, 1. 37mmol), 4-嗎啉苯甲醇（396mg，2. 05mmol),三苯基膦（538mg，2. 05mmol)以及偶氮二甲酸二異丙酯 (DIAD)(415mg，2. 05mmol)溶于無水四氫呋喃（THF) (10mL)中，于氮氣保護下40°C攪拌反應(yīng) 18小時。反應(yīng)液濃縮后用硅膠柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=10 : 1)得黃色固體340mg。 (收率：46%)
[0251] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6) δ :8.50 (s，lH)，7.86 (s，lH)，7.51 (d，lH，J=9·6Ηζ)， 7. 35(d, 1H, J = 8. 0Hz) ,7. 20(d,3H, J = 8. 0Hz),6. 91 (d, 3H, J = 8. 8Hz) 5. 26 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H),3. 70 (t, 4H, J = 4. 6Hz),3. 07 (t, 4H, J = 4. 4Hz).
[0252] MS 539,541(M+1).
[0253] 實施例9
[0254] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(1H-咪唑-1-基）丙氧基）喹唑啉（化 合物14)的合成
[0255]
[0256]室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉（400mg，0. 84mmol)， 1-輕丙基-1H-咪唑（400mg，3. 17mmol)，三苯基膦（330mg，1.26mmol)以及偶氮二甲酸二異 丙酯（DIAD) (255mg，l. 26mmol)溶于無水四氫呋喃（THF) (lOmL)中，于氮氣保護下室溫攪拌 18小時。反應(yīng)液蒸干后得粗品，粗品用甲醇/乙酸乙酯（v/v= 1 : 1)重結(jié)晶得淺黃色固 體 220mg。（收率：55%)
[0257] ^-NMR(400MHz, DMS〇-d6) δ：9.56(s,1H),8.35(s,1H),7.82(s,1H), 7. 70-7. 62 (m, 2H), 7. 56-7. 44 (m, 2H), 7. 25-7. 15 (m, 2H) , 6. 90 (s, 1H), 4. 17 (t, 2H, J = 7. 0Hz),4. 09 (t, 2H, J = 6. 6Hz),3. 96 (s, 3H),2. 31-2. 21 (m, 2H).
[0258] MS 472,474(M+1).
[0259] 實施例10
[0260] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((四氫吡喃-4-基）甲氧基）喹唑啉（化 合物15)的合成
[0261]
[0262] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（400mg， 0. 84mmol)