，4_ 鵬甲基四氧批喃（186mg，0.84mmol)及碳酸鐘（289mg，2.09mmol)分散于N， N-二甲基甲酰胺（DMF) (5mL)中，于60°C攪拌反應15小時。反應液冷卻至室溫后傾入水 (100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得粗品。粗品用硅膠柱 層析（二氯甲烷：甲醇=50 : 1)純化得白色固體170mg。（收率：44%)
[0263] 匪R(400MHz，DMS0-d6)δ:9. 53(s，1H)，8. 35(s，1H)，7. 80(s，1H)，7. 66(dd， 1H，J =9· 8, 2· 0Hz)，7· 53(t，1H，J =8. 4Hz)，7· 47 (dd，1H，J =8· 4,1. 6Hz)，7· 20 (s，1H)， 4. 02 (d，2H，J =6. 4Hz)，3. 95 (s，3H)，3. 89 (dd，2H，J =11. 4, 3. 0Hz)，3. 41-3. 33(m，2H)， 2. 16-2. 03 (m，1H)，1. 76-1. 66 (m，2H)，1. 45-1. 32 (m，2H)·
[0264] MS 462,464(M+1).
[0265] 實施例11
[0266] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基）甲氧基）喹唑啉 (化合物17)的合成
[0267]
[0268] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（500mg， 1.05mmol)，2-甲基-4-氣甲基喔唑（185mg，1. 26mmol)及碳酸鐘（363mg，2. 63mmol)分散于 N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (lOmL)中，于60°C加熱攪拌18小時。反應液冷卻至室溫后傾入 水（75mL)中，析出固體，過濾，干燥，得黃色固體165mg。（收率：33% )
[0269] 1H-NMR(400MHz,DMS〇-d6)δ： 9. 56(s, 1Η) , 8. 37(s, 1Η) , 7. 82(s, 1Η), 7. 70-7. 63(m,2H) ,7. 54(t, 1H,J= 8. 2Hz), 7. 48 (dd, 1H,J= 8. 4, 2. 0Hz), 7. 38 (s, 1H), 5. 28 (s, 2H),3. 94 (s, 3H),2. 69 (s, 3H).
[0270] MS475,477(M+1).
[0271] 實施例12
[0272] (6-(4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）吡啶-3-基）（嗎 啉-1-基）甲酮（化合物18)的合成
[0273]
[0274] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉（500mg, 1. 37mmol), (2-氯批陡-5-基）（嗎啉-1-基）甲酮（373mg, 1. 64mmol)，碳酸銫（1. 12g, 3. 43mmol)及 碘化亞銅（19mg，0.lmmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (lOmL)中，于120°C下攪拌反 應18小時。反應液冷卻至室溫后傾入水（75mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉 干燥，濃縮，得到粗品，將粗品用制備薄層層析純化（二氯甲烷：甲醇=10 : 1)得白色固 體 174mg。（收率：23%)
[0275] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6)δ:9. 77(s，1H)，8. 43(s，1H)，8. 18(s，1H)，8. 03(s，1H)， 7.96(d，lH，J= 8.0Hz)，7.70(d，lH，J= 10.4Hz)，7.57-7.52(m，3H)，7.21(d，lH，J= 8. 0Hz)，3. 88 (s，3H)，3. 62-3. 32 (m，8H).
[0276] MS554,556(M+1).
[0277] 實施例13
[0278] 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基）丙氧基）喹唑啉（化 合物19)的合成
[0279]
[0280]室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（500mg， 1.05mmol),N-氯丙基批略燒鹽酸鹽（193mg，1.05mmol)及碳酸鉀（363mg，2.63mmol)加入 到N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (5mL)中，于80°C下攪拌反應18小時。反應液冷卻至室溫后 傾入水（50mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得粗品。粗品用制備 薄層層析（二氯甲烷：甲醇=10 : 1)純化得白色固體160mg。（收率：32% )
[0281] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6) δ :9. 54(s，1H)，8. 35(s，1H)，7. 79(s，1H)，7. 66(dd，1H， J = 10.0, 2·0Ηζ)，7.55-7. 45 (m，2H)，7.18 (S，1H)，4.18 (t，2H，J = 6·4Ηζ)，3.94 (s，3H)， 2. 56 (t，2H，J = 7. 0Hz)，2. 48-2. 45 (m，4H)，1. 98-1. 90 (m，2H)，1. 78-1. 62 (m，4H)·
[0282] MS238,239(1/2M+1).
[0283] 實施例14
[0284] 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(批咯烷-1-基）乙氧基）喹唑啉（化 合物20)的合成
[0285]
[0286] 室溫下，將4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（500mg， 1. 15mmol), N-氯乙基批略燒鹽酸鹽（294mg，1.73mmol)及碳酸鉀（637mg，4. 61mmol)分散 于N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (5mL)中，于80°C下保溫攪拌18小時。反應液冷卻至室溫后 傾入水（50mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得粗品。粗品用 制備薄層層析（二氯甲烷：甲醇=10:1)純化得白色固體160mg。（收率：33%)
[0287] 匪R(400MHz，DMS0-d6)δ:9· 61 (s，1H)，8. 50(s，1H)，8. 14(dd，1H，J= 7. 0， 2.6Hz)，7· 88-7. 78(m，2H)，7·45 (t，1H，J =9.0Hz)，7·24 (s，1H)，4· 33-4. 21 (m，2H)， 3. 97 (s, 3H), 3. 05-2. 85 (m, 2H), 2. 78-2. 55 (m, 4H), 1. 73 (m, 4H).
[0288] MS209,210(1/2M+1).
[0289] 實施例15
[0290] 3- (4- (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）丙酰胺（化合物22)的 合成
[0291]
[0292]室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7_羥基喹唑啉（1.(^，2.75臟〇1)、 丙烯酰胺（L95g，27.5mmol)及 1，8_ 二氮雜二環(huán)i-一碳-7-烯（DBU)(837mg，5.50mmol)溶 于乙醇（lOmL)中，于85°C下攪拌反應48小時。反應液濃縮后用硅膠柱層析純化（二氯甲 烷：甲醇=10 : 1)得黃色固體151mg。（收率：13% )
[0293] iH-NMRGOOMHz，CD30D) δ :8. 40(s，1H)，7· 60-7. 40(m，4H)，6. 63(s，1H)，4. 58(t， 2H, J = 6. 2Hz),3. 97 (s, 3H),2. 87 (t, 2H, J = 6. 2Hz).
[0294] MS435,437(M+1).
[0295] 實施例16
[0296] 4- (4- (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）丁酰胺（化合物23)的 合成
[0297]
[0298] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（1. 5g， 3. 14mmol)、4_ 氯丁酰胺（687mg，5.65mmol)、四丁基碘化銨（232mg，0.63mmol)及 1，8_ 二氮 雜二環(huán)^^一碳-7-烯（DBU) (955mg，6. 28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮（20mL)中，于85°C下 保溫攪拌24小時。反應液冷卻至室溫后傾入水（150mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相無水 硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱（二氯甲烷：甲醇=50 : 1)層析純化得淺棕色固體llOmg。 (收率：8% )
[0299] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6) δ :9.58 (s，lH)，8.35 (s，lH)，7.81 (s，lH)，7.67 (dd，lH， J = 10. 0,1. 6Hz),7. 60-7. 40 (m, 2H),7. 37 (br s, 1H),7. 18 (s, 1H),6. 82 (br s, 1H),4. 14 (t, 2H, J = 6. 4Hz),3. 95 (s, 3H),2. 27 (t, 2H, J = 7. 4Hz),2. 10-1. 92 (m, 2H).
[0300] MS449,451(M+1).
[0301] 實施例17
[0302] 6- (4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）己酰胺（化合物24)的 合成
[0303]
[0304]室溫下，將4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉（500mg，1. 18mmol)， 6-氯己酰胺（336mg，1.73mmol)及碳酸鉀（398mg，2.88mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺 (DMF) (5mL)中，于80°C下保溫攪拌18小時。反應液冷卻至室溫后傾入水（50mL)中，用乙酸 乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得粗品。粗品用硅膠柱層析（二氯甲烷： 甲醇=50 : 1)純化得黃色固體220mg。（收率：44% )
[0305] 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ:9. 55(s，1H)，8. 50(s，1H)，8. 13(dd，1H，J = 6. 8， 2. 4Hz),7. 88-7. 75(m,2H),7. 45(t,1H, J=9. 0Hz),7. 25 (brs, 1H),7. 19 (s, 1H),6. 70 (br s，1H)，4. 13(t，2H，J= 6. 6Hz)，3. 97 (s，3H)，2. 08(t，2H，J= 7. 4Hz)，1. 88-1. 72(m，2H)， 1. 65-1. 50 (m, 2H),1. 50-1. 35 (m, 2H).
[0306]MS433,435(M+1).
[0307] 實施例18
[0308] 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(1H-咪唑-1-基）丙氧基）喹唑啉（化 合物25)的合成
[0309]
[0310] 室溫下，將4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（500mg， 1. 15mmol)、l-輕丙基-1H-咪唑（400mg)及三苯基膦（454mg，1.73mmol)溶于無水四氫呋 喃（THF) (10mL)中，室溫、氮氣保護下向該溶液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD) (350mg， 1.73mm〇l)。滴畢，于30°C攪拌反應18小時。反應液濃縮后所得粗品用硅膠柱層析（二氯 甲烷：甲醇=50 : 1)純化得白色固體107mg。（收率：22%)
[0311]^-NMR(400MHz,DMS〇-d6)δ：9.60 (s, 1Η), 8. 50 (s, 1Η), 8. 13 (dd, 1Η,J= 6. 8, 2. 8Hz), 7. 90-7. 75 (m, 2H), 7. 64 (s, 1H), 7. 45 (t, 1H,J= 9. 2Hz), 7. 21 (d, 2H,J= 11. 6Hz), 6. 90 (s, 1H),4. 17 (t, 2H,J= 7. 0Hz),4. 10 (t, 2H,J= 6. 2Hz),3. 99 (s, 3H),2. 27 (t, 2H,J= 6. 4Hz).
[0312]MS428,430(M+1).
[0313] 實施例19
[0314]4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基噻唑-4-基）乙氧基）喹唑啉 (化合物26)的合成
[0315]
[0316] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（800mg， 1. 67mmol)、2_ 甲基 _4_ 甲橫醜氧乙基喔唑（555mg，2. 51mmol)及碳酸鐘（578mg，4· 18mmo1) 分散于N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (10mL)中，于80°C下保溫攪拌18小時。反應液冷卻至室 溫后傾入水（50mL)中，析出固體，抽濾，干燥得到粗品，粗品用乙酸乙酯打漿后過濾、干燥， 得棕色固體320mg。（收率：39% )
[0317] 匪R(400MHz，CDC13)δ:8. 69(s，1H)，8. 52(t，1H，J= 8· 6Ηζ)，7· 40-7. 30(m， 3H)，7· 27-7. 24 (m，1H)，7· 02-6. 92 (m，2H)，4· 51 (t，2H，J= 7· 0Hz)，4· 02 (s，3H)，3· 36 (t， 2H,J= 6. 8Hz),2. 71(s,3H).
[0318] MS489,491(M+1).
[0319] 實施例20
[0320] 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-5-基）甲氧基）喹唑啉 (化合物27)的合成
[0321]
[0322] 室溫下，將4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（500mg， 1. 15mmol)，2_ 甲基 _5_ 漠甲基喔唑（332mg，1.73mmol)及碳酸鐘（397mg，2.88mmol)分散于 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)(5mL)中，于60°C下保溫攪拌18小時。反應液冷卻至室溫后傾入 水（50mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得粗品。粗品用制備 薄層層析（二氯甲烷：甲醇=20 : 1)純化得白色固體120mg。（收率：24%)
[0323] ^-NMR(400MHz,CDC13)δ：8. 60 (s, 1Η) , 7. 92-7. 88 (m, 1Η) , 7. 70 (s, 1H), 7. 65-7. 50 (m, 2H), 7. 36 (s, 1H), 7. 20-7. 10 (m, 2H), 5. 37 (s, 2H), 4. 04 (s, 3H), 2. 71 (s, 3H).
[0324] MS431,433(M+1).
[0325] 實施例21
[0326] 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基）甲氧基）喹唑啉 (化合物27'）的合成
[0327]
[0328] 室溫下，將4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉（60mg，0. 188mmol), 2-甲基-4-氯甲基噻唑（100mg，0. 6mmol)和碳酸鉀（70mg)加入到N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)(5mL)中，加熱至90°C攪拌反應2小時。反應結束后，降至室溫，加入純化水（20mL)， 用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=10 : 1)分離得 到產品22mg。
[0329] 匪R(600MHz，DMS0) δ :9. 83(s，1H)，8· 50(m，1H)，8· 20(s，1H)，7· 99-7. 88(m， 2Η)，7· 64 (s，1Η)，7· 45-7. 38 (m，2Η)，5· 27 (s，2Η)，3· 98 (s，3Η)，3· 04 (s，3Η) ·
[0330] MS：431,433 (M+l).
[0331] 實施例22
[0332] 4- (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7- (4-(二甲氨基）丁氧基）喹唑啉（化合物 28) 的合成
[0333]
[0334] 室溫下，將4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-羥基喹唑啉三氟乙酸鹽（500mg， 1.05mmol)，4-氯-N，N-二甲基丁胺鹽酸鹽（268mg，1.57mmol)及碳酸鉀（362mg，2.62mmol) 加入到N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (5mL)中，于120°C下攪拌反應18小時。反應液冷卻至室溫 后傾入水（50mL)中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，得粗品，將其分散于飽和碳酸氫鈉水溶液中中 和，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸