一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體設(shè)及一種藥用級鹽酸氣贓嚷噸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氣贓嚷噸化學(xué)名為：9-[3-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷 噸巧/幻鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 鹽酸氣贓嚷噸是氣贓酸噸的二鹽酸鹽，是一種神經(jīng)阻滯劑，大劑量時(shí)對突觸后膜 多己胺〇2受體有括抗作用，有激活和振奮作用；小劑量時(shí)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜多 己胺自身調(diào)節(jié)受體，促進(jìn)多己胺的合成和釋放，使突觸間隙中多己胺的含量增加，具有抗焦 慮和抗抑郁作用。 陽〇化]現(xiàn)有技術(shù)中，有些制備方法選用的起始原料含有保護(hù)基，后期還需脫保護(hù)基，導(dǎo)致 工藝路線繁瑣復(fù)雜；還有的制備方法中所選起始原料沒有保護(hù)基，也無需脫保護(hù)基的步驟， 因此工藝路線相對較短，但制備過程中的中間體易發(fā)生共輛、聚合等副反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物 純度不高、收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明針對上述不足之處而提供的一種藥用級鹽酸氣贓嚷噸的制備方法，該方法 解決了反應(yīng)過程中副產(chǎn)物多、收率低、純度低的問題。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0008] 一種藥用級鹽酸氣贓嚷噸的制備方法，反應(yīng)過程如下：
[0009]
[0010] 具體包括W下步驟： 柳川 （1)制備2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸（化合物A)
[0012]將2-Ξ氣甲基-9-締丙基嚷噸醇、甲基叔下基酸、鹽酸混勻，45~55°C保溫反應(yīng) 比，冷卻至室溫、分液，有機(jī)相用飽和碳酸氨鋼溶液洗涂兩次，飽和氯化鋼洗涂一次，無水硫 酸鋼干燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸；其中，2-Ξ氣甲 基-9-締丙基嚷噸醇和甲基叔下基酸的W/V為1:8-10, 2-Ξ氣甲基-9-締丙基嚷噸醇和鹽 酸的W/V為1:1-2 ; 陽〇1引似制備9-[3-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-S氣甲基嚷噸（化合物B)
[0014] 將2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸和N-(2-徑基乙基）贓嗦在有機(jī)溶液中發(fā) 生加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-150°C，反應(yīng)時(shí)間為5-20h，得9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基） 亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸；其中2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸與N-(2-徑基乙基） 贓嗦的重量比為1:0. 5~10 ;2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸與有機(jī)溶劑的W/V為 1:0. 5 ~20 ;
[0015] (3)制備鹽酸氣贓嚷噸粗品
[0016] 9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸溶解于乙醇中，攬拌降溫 至o-io°c，然后緩慢通入氯化氨氣體至抑=0-1，再降溫至-io°c-o°c攬拌12-1化，過濾， 60°C真空減壓干燥，得9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧/幻鹽 酸鹽粗品，即鹽酸氣贓嚷噸粗品；其中9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基 嚷噸和乙醇的W/V為1:8-15 ;
[0017] (4)純化
[0018] 將鹽酸氣贓嚷噸粗品溶解于甲醇和乙酸乙醋W體積比為1:3的混合溶液中，然后 降溫至〇-l〇°C，攬拌析晶8-lOh，過濾，60°C真空減壓干燥，得鹽酸氣贓嚷噸。
[0019] 進(jìn)一步地，步驟（2)中所用有機(jī)溶劑為正下醇、乙二醇、丙Ξ醇、N-甲基化咯燒酬、 甲苯、二甲苯中的一種或幾種，優(yōu)選二甲苯和/或乙二醇。 W20] 進(jìn)一步地，步驟似中所用2-S氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸與N-(2-^基乙 基）贓嗦的重量比為1:3~5。 陽0川進(jìn)一步地，步驟似中所用2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸與有機(jī)溶劑的W/V為1:2~5。
[0022] 進(jìn)一步地，步驟似中反應(yīng)溫度為130~140°C。
[0023] 進(jìn)一步地，步驟似中反應(yīng)時(shí)間為12~15h。
[0024] 本發(fā)明提供的一種藥用級鹽酸氣贓嚷噸的制備方法，具有W下幾種有益效果：
[00巧](1)該制備過程簡單，工藝路線短。 陽0%] (2)反應(yīng)過程中副產(chǎn)物少、收率高，純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0027] 圖1為實(shí)施例2反應(yīng)化液相譜圖； 陽02引圖2為實(shí)施例2反應(yīng)化液相譜圖；
[0029] 圖3為實(shí)施例2反應(yīng)化液相譜圖；
[0030] 圖4為實(shí)施例2反應(yīng)1化液相譜圖；
[0031] 圖5為實(shí)施例2反應(yīng)1化液相譜圖；
[0032] 圖6為實(shí)施例2反應(yīng)2化液相譜圖； 陽03引圖7為實(shí)施例3反應(yīng)溫度100~105 °C的液相譜圖；
[0034] 圖8為實(shí)施例3反應(yīng)溫度110~115°C的液相譜圖； 陽03引圖9為實(shí)施例3反應(yīng)溫度120~125 °C的液相譜圖；
[0036] 圖10為實(shí)施例3反應(yīng)溫度130~135°C的液相譜圖；
[0037] 圖11為實(shí)施例3反應(yīng)溫度140~145 °C的液相譜圖； 陽03引圖12為實(shí)施例3反應(yīng)溫度150~155 °C的液相譜圖；
[0039] 圖13為實(shí)施例4溶劑為乙二醇的液相譜圖； W40] 圖14為實(shí)施例4溶劑為二甲苯的液相譜圖；
[0041] 圖15為實(shí)施例4溶劑為丙Ξ醇的液相譜圖； 陽0創(chuàng)圖16為實(shí)施例4溶劑為N-甲基化咯燒酬的液相譜圖；
[0043] 圖17為實(shí)施例5中樣品的液相譜圖； W44] 圖18為實(shí)施例6中樣品的液相譜圖； W45] 圖19為實(shí)施例7中樣品的液相譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 實(shí)施例1制備2-Ξ氣甲基-9- (2-亞丙締基）嚷噸（化合物A)
[0047] 將2-Ξ氣甲基-9-締丙基嚷噸醇500g(l. 55mol)、化甲基叔下基酸和800血鹽 酸混勻，45~55°C保溫反應(yīng)比，將反應(yīng)液冷卻至室溫、分液，有機(jī)相用飽和碳酸氨鋼溶液洗 涂兩次，飽和氯化鋼洗涂一次，無水硫酸鋼干燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到460g2-Ξ氣甲 基-9-(2-亞丙締基）嚷噸，收率97. 4% ;
[0048] 實(shí)施例2制備9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸（化合物 B)過程中，對反應(yīng)時(shí)間的考察 W例將200g化66m〇U實(shí)施例1中制備的化合物A投入化反應(yīng)瓶中，加入 500g(3. 85mol)N-(2-^基乙基）贓嗦和500血正下醇，攬拌均勻，置于130-135°C的油浴 中，攬拌反應(yīng)時(shí)間分別為化、7h、化、1化、巧h、2化時(shí)取樣檢測其純度，樣品色譜圖見附圖 1-6,檢測結(jié)果如下表所示： 陽化0]
[0051] 反應(yīng)液冷卻至室溫后加入二氯甲燒化，攬拌使其全部溶解，水洗兩次，有機(jī)相再用 1.化1.Omol/L鹽酸溶液洗涂兩次（2X900mL)，收集鹽酸層，再向鹽酸層中加入化二氯甲 燒，用1.Omol/L氨氧化鋼溶液調(diào)抑=10-12,再用二氯甲燒萃取水相一次，合并萃取堿性水 相的二氯甲燒，加入無水硫酸鋼、過濾，濾液濃縮，得到9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙 基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧/Z)的油狀物，得到化合物B248g，收率為87%。
[0052]實(shí)施例3制備9-巧-(4-?乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸（化合物 B)過程中，對反應(yīng)溫度的考察 陽化引將10g(32. 9mmol)實(shí)施例1中制備的化合物A、40g(307. 6mmol)N-(2-^基乙基） 贓嗦和40血乙二醇，攬拌均勻，分別置于105 °C、115 °C、125 °C、135 °C、145 °C、155 °C的油浴 中，攬拌反應(yīng)12h，將反應(yīng)液冷卻至室溫后加入二氯甲燒lOOmU攬拌使其全部溶解，水洗兩 次，有機(jī)相再用100血1. Omol/L鹽酸溶液洗涂兩次（2X 50血)，收集鹽酸層，再向鹽酸層中 加入100血二氯甲燒，用1. Omol/L氨氧化鋼溶液調(diào)抑=10-12,再用二氯甲燒萃取水相一 次，合并萃取堿性水相的二氯甲燒，加入無水硫酸鋼、過濾，濾液濃縮，得到9-巧-(4-徑乙 基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧/幻的油狀物，檢測其純度、聚合物，計(jì)算收率， 觀察鹽酸顏色；其中聚合物的檢測方法為：取反應(yīng)液0.Ig，用乙酸乙醋2mL溶解，然后進(jìn)行 TLC檢測；樣品色譜圖見附圖7-12,檢測結(jié)果如下表所示：
[0054]
[0055] 由試驗(yàn)結(jié)果可知，反應(yīng)溫度在125°CW下時(shí)，尤其是115°CW下時(shí)得到的產(chǎn)物中含 有較多的雜質(zhì)，在后續(xù)的成鹽、精制過程中難W除去，從而很難得到藥用級鹽酸氣贓嚷噸； 溫度為145°C時(shí)，會有少量聚合物產(chǎn)生，但所得化合物B的純度與135°C條件下相當(dāng)，且收率 下降也不明顯；當(dāng)溫度升高到155°C時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，聚合物較為明顯，且收率也有明顯的 下降。
[0056] 實(shí)施例4制備9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸（化合物 B)過程中，對反應(yīng)溶劑的考察
[0057]將 50g(164. 5mmol)實(shí)施例 1 中制備的化合物A、200g(1.54mol)N-(2-^基乙 基）贓嗦混合，分別與200血乙二醇、200血二甲苯、200血丙Ξ醇、200血N-甲基化咯燒 酬，攬拌均勻，分別置于135°C的油浴中，攬拌反應(yīng)12h，將反應(yīng)液冷卻至室溫后加入二氯甲 燒500mU攬拌使其全部溶解，水洗兩次，有機(jī)相再用500mL1.Omol/L鹽酸溶液洗涂兩次 (2X250血)，收集鹽酸層，再向鹽酸層中加入500血二氯甲燒，用1.Omol/L氨氧化鋼溶液 調(diào)抑=10-12,再用二氯甲燒萃取水相一次，合并萃取堿性水相的二氯甲燒，加入無水硫酸 鋼，過濾，濾液濃縮，得到9-巧-(4-?乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧/幻的 棟紅色油狀物，檢測其純度、聚合物，計(jì)算收率；其中聚合物的檢測方法為：取反應(yīng)液0.Ig， 用乙酸乙醋2血溶解，然后進(jìn)行TLC檢測；樣品色譜圖見附圖13-16,檢測結(jié)果如下表所示：
[0058]
[0059] 實(shí)施例5
[0060] 一種藥用級鹽酸氣贓嚷噸的制備方法，包括W下步驟： 柳61] (1)制備2-S氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸（化合物A)
[0062] 將2-Ξ氣甲基-9-締丙基嚷噸醇500g(l. 55mol)、化甲基叔下基酸和800血鹽 酸混勻，45~55°C保溫反應(yīng)比，將反應(yīng)液冷卻