至室溫、分液，有機相用飽和碳酸氨鋼溶液洗 涂兩次，飽和氯化鋼洗涂一次，無水硫酸鋼干燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到460g2-Ξ氣甲 基-9-(2-亞丙締基）嚷噸，收率97. 4% ;
[0063] 似制備9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸（化合物B)
[0064] 將500g2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸α.65mol)、1400gN-(2-?基乙基） 贓嗦（10. 77mol)和1500mL乙二醇攬拌均勻，置于135°C油浴中發(fā)生加成反應(yīng)，反應(yīng)時間 為12-1化，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入二氯甲燒2.化，攬拌使其全部溶解，水洗兩次，除去 N-(2-^基乙基）贓嗦等水溶性雜質(zhì)；有機相再用化l.Omol/L鹽酸溶液洗涂兩次，使非胺 類、醋溶性雜質(zhì)溶解在二氯甲燒中，收集水相，加入2.化二氯甲燒，用1.Omol/L氨氧化鋼溶 液調(diào)抑=10~12,再用二氯甲燒萃取水相一次，合并萃取酸性水相的二氯甲燒加入無水 硫酸鋼、過濾，濾液濃縮，得到636g9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷 噸，收率89. 1%。HPLC測其純度為98. 6%; 陽0化](3)制備鹽酸氣贓嚷噸粗品 W66] 將500g9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-S氣甲基嚷噸（1. 15m〇U溶 解于化乙醇中，攬拌降溫至0-10°C，然后緩慢通入氯化氨氣體至抑=0-1時停止，此時無 固體析出，再降溫至-1(TC-0°C攬拌12-1化，過濾，濾餅用少量乙醇洗涂，然后60°C真空減 壓干燥，得497g9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧/幻鹽酸鹽粗 品，即鹽酸氣贓嚷噸粗品，收率為85. 4%，純度為99. 5% ;
[0067] (4)純化 W側(cè)將200g鹽酸氣贓嚷噸粗品溶解于甲醇和乙酸乙醋W體積比為1:3的混合溶液中， 然后降溫至〇-l〇°C，攬拌析晶8-lOh，過濾，濾餅用少量乙酸乙醋洗涂，然后60°C真空減壓 干燥，得176g白色固體即鹽酸氣贓嚷噸，收率為88 %，純度為99. 88 %，液相圖譜見附圖17。 W例實施例6
[0070] 一種藥用級鹽酸氣贓嚷噸的制備方法，包括W下步驟： 柳71] (1)制備2-S氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸（化合物A)
[0072]與實施例5中步驟（1)相同； 陽〇7引似制備9-[3-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-S氣甲基嚷噸（化合物B)
[0074] 將20g2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸化5. 8mmol)、60gN-(2-^基乙基） 贓嗦化46mol)和60mL二甲苯攬拌均勻，置于135°C油浴中發(fā)生加成反應(yīng)，反應(yīng)時間為 12-15h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入二氯甲燒lOOmU攬拌使其全部溶解，水洗兩次，除去N-(2-^基乙基）贓嗦等水溶性雜質(zhì)；有機相再用80mLl. Omol/L鹽酸溶液洗涂兩次，使非 胺類、醋溶性雜質(zhì)溶解在二氯甲燒中，收集水相，加入120mL二氯甲燒，用l.Omol/L氨氧化 鋼溶液調(diào)抑=10-12,再用二氯甲燒萃取水相一次，合并萃取酸性水相的二氯甲燒加入無 水硫酸鋼、過濾，濾液濃縮，得到25.8g 9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲 基嚷噸，收率90.4%，HPLC測其純度為98. 5% ;
[0075] (3)制備鹽酸氣贓嚷噸粗品
[0076] 將25g9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧7. 6mmol)溶 解于250血乙醇中，攬拌降溫至0-10°C，然后緩慢通入氯化氨氣體至抑=0-1停止，此時無 固體析出，再降溫至-1(TC-0°C攬拌12-1化，過濾，濾餅用少量乙醇洗涂，然后60°C真空減 壓干燥，得24. 5g9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧/幻鹽酸鹽 粗品，即鹽酸氣贓嚷噸粗品，收率為83. 9%，純度為99. 6%。
[0077] (4)純化
[0078] 將24g鹽酸氣贓嚷噸粗品溶解于甲醇和乙酸乙醋W體積比為1:3的混合溶液中， 然后降溫至〇-l〇°C，攬拌析晶8-lOh，過濾，濾餅用少量乙酸乙醋洗涂，然后60°C真空減壓 干燥，得21. 4g白色固體即鹽酸氣贓嚷噸，收率為89. 1%，純度為99. 81%，圖譜見附圖18。
[0079] 實施例7
[0080] 一種藥用級鹽酸氣贓嚷噸的制備方法，包括W下步驟：
[0081] (1)制備2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸（化合物A)
[0082] 與實施例5中步驟（1)相同；
[0083] 似制備9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸（化合物B)
[0084] 將10g2-Ξ氣甲基-9-(2-亞丙締基）嚷噸（32.9mmol)、30gN-(2-?基乙基）贓 嗦化23mol)和30mL二甲苯攬拌均勻，置于145°C油浴中發(fā)生加成反應(yīng)，反應(yīng)時間為12h， 將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入二氯甲燒50mU攬拌使其全部溶解，水洗兩次，除去N- (2-徑基 乙基）贓嗦等水溶性雜質(zhì)；有機相再用l.Omol/L鹽酸溶液洗涂兩次，使非胺類、醋溶 性雜質(zhì)溶解在二氯甲燒中，收集水相，加入50mL二氯甲燒，用1.Omol/L氨氧化鋼溶液調(diào)抑 =10-12,再用二氯甲燒萃取水相一次，合并萃取酸性水相的二氯甲燒加入無水硫酸鋼、過 濾，濾液濃縮，得到12. 2g9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸，收率 85. 4%。HPLC測其純度為 98. 5%;
[0085] (3)制備鹽酸氣贓嚷噸粗品
[0086] 將lOg9-[3-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸（23mmol)溶解 于90血乙醇中，攬拌降溫至0-10°C，然后緩慢通入氯化氨氣體至抑=0-1停止，此時無固 體析出，再降溫至-l〇°C-0°C攬拌12-1化，過濾，濾餅用少量乙醇洗涂，然后60°C真空減壓 干燥，得lOg9-巧-(4-徑乙基-1-贓嗦基）亞丙基]-2-Ξ氣甲基嚷噸巧/幻鹽酸鹽粗品， 即鹽酸氣贓嚷噸粗品，收率為85. 6 %，純度為99. 5 %。
[0087] (4)純化 陽08引將lOg鹽酸氣贓嚷噸粗品溶解于甲醇和乙酸乙醋W體積比為1:3的混合溶液中， 然后降溫至〇-l〇°C，攬拌析晶8-lOh，過濾，濾餅用少量乙酸乙醋洗涂，然后60°C真空減壓 干燥，得8. 5g白色固體即鹽酸氣贓嚷噸，收率為85%，純度為99. 83%，圖譜見附圖19。
【主權(quán)項】
1. 一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，包括以下步驟： (1) 制備2-二氣甲基-9-(2-亞丙烯基）噻噸 將2-三氟甲基-9-烯丙基噻噸醇、甲基叔丁基醚、鹽酸混勻，45~55°C保溫反應(yīng)lh， 冷卻至室溫、分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸 鈉干燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基）噻噸；其中，2-三氟甲 基-9-烯丙基噻噸醇和甲基叔丁基醚的W/V為1:8-10, 2-三氟甲基-9-烯丙基噻噸醇和鹽 酸的W/V為1:1-2 ; (2) 制備9-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基）亞丙基]-2-三氟甲基噻噸 將2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基）噻噸和N-(2-羥基乙基）哌嗪在有機溶液中發(fā)生加 成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-150°C，反應(yīng)時間為5-20h，得9-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基）亞丙 基]-2-三氟甲基噻噸；其中2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基）噻噸與N-(2-羥基乙基）哌嗪 的W/W為1:0. 5~10 ;2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基）噻噸與有機溶劑的W/V為1:0. 5~ 20 ； (3) 制備鹽酸氟哌噻噸粗品 9-[3-(4_羥乙基-1-哌嗪基）亞丙基]-2-三氟甲基噻噸溶解于乙醇中，攪拌降溫至 〇-l〇°C，然后緩慢通入氯化氫氣體至pH= 0-1，再降溫至-10°C-0°C攪拌12-15h，過濾， 60°C真空減壓干燥，得9-[3-(4_羥乙基-1-哌嗪基）亞丙基]-2-三氟甲基噻噸（E/Z)鹽 酸鹽粗品，即鹽酸氟哌噻噸粗品；其中9-[3-(4_羥乙基-1-哌嗪基）亞丙基]-2-三氟甲基 噻噸和乙醇的W/V為1:8-15 ; (4) 純化 將鹽酸氟哌噻噸粗品溶解于甲醇和乙酸乙酯以體積比為1:3的混合溶液中，然后降溫 至0-10°C，攪拌析晶8-10h，過濾，60°C真空減壓干燥，得鹽酸氟哌噻噸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，其特征在于，步驟（2) 中所用有機溶劑為正丁醇、乙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯中的一種或幾 種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，其特征在于，步驟（2) 中所用有機溶劑為二甲苯和/或乙二醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，其特征在于，步驟（2) 中所用2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基）噻噸與N-(2-羥基乙基）哌嗪的重量比為1:3~5。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，其特征在于，步驟（2) 中所用2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基）噻噸與有機溶劑的W/V為1:2~5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，其特征在于，步驟（2) 中反應(yīng)溫度為135~145°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，其特征在于，步驟（2) 中反應(yīng)時間為12~15h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種藥用級鹽酸氟哌噻噸的制備方法，包括以下步驟：(1)將2-三氟甲基-9-烯丙基噻噸醇、甲基叔丁基醚、鹽酸混勻制備2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基)噻噸；(2)將2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基)噻噸和N-(2-羥基乙基)哌嗪在有機溶液中發(fā)生加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-150℃，反應(yīng)時間為5-20h，得9-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)亞丙基]-2-三氟甲基噻噸；(3)制備鹽酸氟哌噻噸粗品；(4)純化。該制備過程簡單，工藝路線短，反應(yīng)過程中副產(chǎn)物少、收率高，純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D335/20
【公開號】CN105348256
【申請?zhí)枴緾N201510786453
【發(fā)明人】郭培良, 王波, 鄒敏, 樊莉, 黃浩喜, 李英富, 蘇忠海
【申請人】成都倍特藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年11月16日