用于合成恩雜魯胺的新化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地涉及用于合成治療前列腺癌藥物恩雜魯胺的新 化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩雜魯胺，由梅迪維新前列腺醫(yī)療股份有限公司和安斯泰來制藥公司聯(lián)合研發(fā)， 于2012年8月由美國抑A批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)多西他賽治療無效的轉(zhuǎn)移型去勢抵抗性前 列腺癌（mCRPC)。恩雜魯胺的英文名為化zalutamide，其化學(xué)名為4-巧-[4-氯基-3-(Η氣 甲基）苯基]-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪哇焼-1-基]-2-氣-Ν-甲基-苯甲醜胺。
[0003]
[0004] 關(guān)于恩雜魯胺的合成，在專利CN103108549和期刊文獻(xiàn)J.Med.化em. 2010,53， 2779-2796中有公開，送些文獻(xiàn)中使用了 2- (3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基 丙酸烷基醋等化合物作為合成過程中的關(guān)鍵中間體。WCN103108549為例，W4-漠-2-氣 苯甲酸（化合物1)為起始原料，與氯化亞諷，甲胺反應(yīng)生成4-漠-2-氣苯甲醜胺（化合 物2)，然后與氨基異了酸（化合物3)反應(yīng)生成2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸（化合物4)，化合物4與賄甲焼反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體即2- (3-氣-4-(甲基 氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸甲醋（化合物5)，再與異硫氯酸醋（化合物7)反應(yīng)制 成恩雜魯胺，如路線1所示：
[0005]
[0006] 分析專利CN103108549的合成路線，合成化合物5的制備方法中用到賄甲焼 送種毒性大且價(jià)格昂貴的試劑，對實(shí)驗(yàn)人員和環(huán)境都會(huì)造成比較大的危害。此外，專利CN103108549中化合物5和化合物7反應(yīng)生成恩雜魯胺，需要在高溫下長時(shí)間反應(yīng)，工業(yè)化 效率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)（詳見專利CN103108549中實(shí)施例5)。
[0007] 因此，在合成藥物恩雜魯胺過程中，對路線1進(jìn)行工藝改進(jìn)和優(yōu)化，避免使用賄甲 焼送類毒性大且價(jià)格昂貴的試劑，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，對保護(hù)環(huán) 境、便于工廠生產(chǎn)等方面有一定現(xiàn)實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了用于合成恩雜魯胺的新化合物，即2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基） 苯基氨基）2-甲基丙酸醋Z-M，
[0009]
[0010] 其中R選自帰丙基、快丙基、予基、環(huán)氧丙基或其他含α，目不飽和鍵的基團(tuán)。
[0011] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的用于合成恩雜魯胺的新化合物，即2-(3-氣-4-(甲基氨基 甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸醋Z-M，其中R選自帰丙基、快丙基、予基或環(huán)氧丙基，化學(xué) 結(jié)構(gòu)式見W下：
[00121
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供了上述新化合物即2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基 氨基）2-甲基丙酸醋狂-M)的制備方法，包括：將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸（化合物4)與相應(yīng)因化物RX在堿存在下反應(yīng)得到，其中；R的選擇同化合 物通式Z-M中的選擇，因化物RX選自氯化物RC1或漠化物RBr，優(yōu)選地，因化物RX選自漠化 物RBr。在一種實(shí)施方式中，所述堿選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘或氨水。優(yōu)選 地，所述堿選自碳酸鋼或碳酸鐘；更優(yōu)選碳酸鐘。反應(yīng)式見W下：
[0014]
[0015] 進(jìn)一步地，所述新化合物，2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸醋狂-M)的制備方法中，具體反應(yīng)條件，例如底物投料比例、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度及反應(yīng) 時(shí)間可W依據(jù)反應(yīng)類型及反應(yīng)底物選取。優(yōu)選反應(yīng)條件包括：2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜 基）苯基氨基）2-甲基丙酸（化合物4)與因化物的投料比例為1:1-1:3之間，優(yōu)選投料比 例為1:1。溶劑可W為焼姪、因代焼、麗類、離類、醜胺類溶劑，優(yōu)選醜胺類溶劑，如DMF。反 應(yīng)溫度可W是〇°C-10(TC，優(yōu)選25°C-3(TC，反應(yīng)時(shí)間2-10小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
[0016] 再一方面，本發(fā)明提供了新化合物即2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸醋狂-M)在合成恩雜魯胺中的用途；包括將所述2-(3-氣-4-(甲基氨基甲 醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸醋狂-M)與化合物7反應(yīng)得到恩雜魯胺。
[0017]
[0018] 進(jìn)一步地，在上述將所述2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸醋狂-M)與化合物7反應(yīng)合成恩雜魯胺的反應(yīng)中，具體反應(yīng)條件，例如底物投料比例、 反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間可W依據(jù)反應(yīng)類型及反應(yīng)底物選取。優(yōu)選反應(yīng)條件包括： 2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸醋狂-M)與化合物7的投料比例 在1:1. 5-1:3之間，優(yōu)選比例為1:2.5。溶劑可W為焼姪、因代焼、麗類、離類、醜胺類、亞諷 類等溶劑，優(yōu)選醜胺類及亞諷類溶劑，如DMAC或DMS0。反應(yīng)溫度可W是5(TC-15(TC，優(yōu)選 75°C-8(TC。反應(yīng)時(shí)間2-8小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)。
[001引發(fā)明優(yōu)勢；發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把合成恩雜魯胺的關(guān)鍵中間體-2-(3-氣-4-(甲 基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸甲醋改為2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸帰丙醋、快丙醋、予醋或環(huán)氧丙醋等Z-M系列從未被報(bào)道過的新化合物后， 一方面可W避免在制備關(guān)鍵中間體2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸甲醋時(shí)使用賄甲焼送種毒性試劑，另一方面新中間體Z-M和異硫氯酸醋化合物7經(jīng)E血an 降解反應(yīng)合成恩雜魯胺的條件優(yōu)于原文獻(xiàn)報(bào)道甲醋中間體的反應(yīng)條件。例如用帰丙醋代替 甲醋時(shí)，與異硫氯酸醋化合物7完成反應(yīng)的用時(shí)從17. 5小時(shí)縮短到4小時(shí)，減少反應(yīng)時(shí)間 13. 5小時(shí)，原料的轉(zhuǎn)化率由82%提高到90%W上，大幅度提高反應(yīng)效率，有利于工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0020] 除非另有說明，本發(fā)明說明書中的術(shù)語或縮寫具有W下含義；DMF是指N，N-二甲 基甲醜胺，DMAC是指N，N-二甲基己醜胺，DMS0是指二甲亞諷，TLC是指薄層層析，MS是指 質(zhì)譜分析，電NMR是指核磁氨譜分析，S是指單峰，d是指雙重峰，t是指Η重峰，dd是指雙 重-雙重峰和m是指多重峰。
【具體實(shí)施方式】
[0021] W下通過實(shí)施例W進(jìn)一步闡明本發(fā)明；應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和潤飾，送些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0022] W下內(nèi)容中所涉及的實(shí)驗(yàn)材料和試劑，如未特別說明則為市售品。
[002引化合物4的制備參考專利CN103108549或其他相關(guān)文獻(xiàn)中的合成方法。
[0024]連施例1. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[00巧]
[0026] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（10.Og，39. 4mmol)， 碳酸鐘（10. 9g，78. 8mmol)，帰丙基漠（4. 77g，39. 4mmol)，DMF(lOOml)加入反應(yīng)瓶中，氮 氣保護(hù)，加熱至3(TC，攬拌3小時(shí)。攬拌下緩慢加入800ml冰水，析出結(jié)晶性固體，室溫 下繼續(xù)攬拌2小時(shí)，過濾，100ml水漂洗，取出濾餅5(TC真空干燥，得9. 8g白色結(jié)晶性固 體Z-M-l，HPLC純度98.7%收率84.5%。ESI-MS(m/z);295.14[M+田 +，317.12[M+Na]VH NMR(DMS0-d6)δ;1.480(s，細(xì)，2C?)，2.728-2.740(d，J= 4.8,3H，NC?)，4.555-4.575(m， 2H，邸2)，5. 143-5. 245 (m，2H，邸2)，5. 769-5. 866 (m，1H，CH)，6. 121-6. 163 (dd，Ji= 2. 0,J2=12. 4,IH，Ar-H)，6. 293-6. 320(dd，Ji= 2. 0,J2= 6. 4,IH，Ar-H)，6. 704(s，IH，CNH)， 7. 433-7. 477 (t，J= 8. 8,IH，Ar-H)，7. 586 (s，IH，CONH)。
[0027]連施例2. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[002引將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（1.0邑，3.94臟01)，碳 酸鐘（1.09g，7. 88mmol)，帰丙基漠（；0. 95g，7. 88mmol)，DMF(lOml)加入反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗?護(hù)，加熱至3(TC，攬拌3小時(shí)。攬拌下緩慢加入80ml冰水，析出結(jié)晶性固體，室溫下繼續(xù)攬 拌2小時(shí)，過濾，10ml水漂洗，取出濾餅5(TC真空干燥，得0. 96g白色結(jié)晶性固體Z-M-1，收 率 83. 0%。
[0029]連施例3. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[0030] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（1.0邑，3.94臟〇1)，碳 酸鐘（l.〇9g，7. 88mmol)，帰丙基漠（1.43g，11.82mmol)，DMF(lOml)加入反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗?護(hù)，加熱至3(TC，攬拌3小時(shí)。攬拌下緩慢加入80ml冰水，析出結(jié)晶性固體，室溫下繼續(xù)攬 拌2小時(shí)，過濾，10ml水漂洗，取出濾餅5(TC真空干燥，得0. 91g淡黃色結(jié)晶性固體Z-M-1， 收率78. 1 %。
[00引]連施例4. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[003引將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（1.0邑，3.94臟01)，碳 酸鐘（1.09g，7. 88mmol)，帰丙基漠（0. 48g，3. 94mmol)，二氯甲焼（10ml)加入反應(yīng)瓶中，氮 氣保護(hù)，加熱至3(TC，攬拌6小時(shí)。攬拌下緩慢加入80ml水，反應(yīng)物料分層，析出白色固體， 室溫下繼續(xù)攬拌2小時(shí)，過濾，10ml水漂洗，取出濾餅5(TC真空干燥，得0. 95g白色結(jié)晶性 固體2-]?-1，收率81.9%。
[0033]連施例日.2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[0034]投料同實(shí)施例4,反應(yīng)溶劑改為DMF，反應(yīng)溫度控制為0°C，攬拌10小時(shí)。攬拌下 緩慢加入80ml水，有白色固體析出，室溫下繼續(xù)攬拌2小時(shí)，過濾，10ml水漂洗，取出濾餅 5(TC真空干燥，得0.86g白色結(jié)晶性固體Z-M-1，收率74. 1%。