>[00巧]連施例6.2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[0036]投料同實(shí)施例5,反應(yīng)溫度控制為5(TC，攬拌2小時(shí)，降溫至室溫，攬拌下緩慢加入 80ml冰水，有固體析出，室溫下繼續(xù)攬拌2小時(shí)，過濾，10ml水漂洗，取出濾餅5(TC真空干 燥，得0. 91g黃色結(jié)晶性固體Z-M-1，收率78. 4%。
[OOW]連施例7. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[003引投料同實(shí)施例5,反應(yīng)溫度控制為70。攬拌1小時(shí)，后處理同實(shí)施例6,得0. 76g黃色結(jié)晶性固體Z-M-1，收率65. 5 %。
[0039]連施例8.由橘巧酷Z-M-1制各恩雜魯胺
[0040]
[0041] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋Z-M-1 (17.Ig， 58. 2mmol)，異硫氯酸醋 7(33. 2g，145. 5mmol)，DMS(K68ml)，混合物加熱到 80°C，保溫?cái)埌?4 小時(shí)，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用己酸異丙醋（250ml)稀釋溶液，并加水（340ml) 進(jìn)行洗涂，分液，水相用50ml己酸異丙醋反萃，合并有機(jī)相用飽和鹽水300ml洗涂，無水硫 酸鋼干燥，5(TC真空蒸干有機(jī)相，加入115ml異丙醇，加熱溶清，緩慢降溫析晶，至室溫后保 溫4小時(shí)，過濾，少量異丙醇漂洗，得24. 5g類白色結(jié)晶性固體恩雜魯胺，收率90. 9%，HPLC 純度98. 7%。
[0042]連施例9.由橘巧酷Z-M-1制各恩雜魯胺
[0043] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋（1.7邑， 5. 78mmol)，異硫氯酸醋（2. 0g，8. 76mmol)，DMS0(7ml)，混合物加熱到80°C，保溫?cái)埌?小 時(shí)，反應(yīng)完畢。后處理同實(shí)施例8,得2.Ig類白色結(jié)晶性固體恩雜魯胺，收率78. 3%。
[0044]連施例10,由橘巧酷Z-M-1制各恩雜魯胺
[0045] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋（1.7邑， 5. 78mmol)，異硫氯酸醋化9g，17. 09mmol)，DMS0(7ml)，混合物加熱到80°C，保溫?cái)埌?小 時(shí)，反應(yīng)完畢。后處理同實(shí)施例8,得2. 3g類白色結(jié)晶性固體恩雜魯胺，收率85. 8%。
[0046]連施例11,由橘巧酷Z-M-1制各恩雜魯胺
[0047] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋（1.7邑， 5. 78mmol)，異硫氯酸醋化3g，14. 46mmol)，DMAC(7ml)，混合物加熱到8(TC，保溫?cái)埌?小 時(shí)，反應(yīng)完畢。后處理同實(shí)施例8,得2. 4g類淡黃色結(jié)晶性固體恩雜魯胺，收率89. 5%。
[0048]連施例12.由橘巧酷Z-M-1制各恩雜魯胺
[0049] 投料同實(shí)施例11，溶劑為DMS0 (7ml)，反應(yīng)溫度提高至11(TC，保溫?cái)埌?小時(shí)。后 處理同實(shí)施例8,得2.Ig類黃色結(jié)晶性固體恩雜魯胺，收率78%。
[0050] 連施例13. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸快巧酷Z-M-2 的合成
[0051]
[0052] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸巧.Og，19. 7mmol)， 碳酸鐘（5. 4g，39. 4mmol)，漠丙快（2. 4g，20. 2mmol)，DMF巧0ml)混合物加熱至50°C。攬拌 10小時(shí)。后處理同實(shí)施例13。經(jīng)柱層析純化得到泡沫狀固體Z-M-2 (4. 7g，收率81% )。 ESI-MS(m/z) ;295[M+H]VH醒R(DMS0-d6)δ;1.537(s，6H，2CH3)，2. 785(s，3H，NCHs), 3. 321-3. 355 (t，J= 6.8,IH，CH) ,4.813-4. 838 (m，2H，邸2)，6. 134-6. 173 (m，lH，Ar-H), 6. 274-6. 301 (m，IH，Ar-H)，6. 719(s，IH，C2NH)，7. 415-7. 451(t，J= 7. 2,IH，Ar-H)， 7. 571(s，lH，C0NH)。
[0053]連施例14.由快巧酷Z-M-2制各恩雜魯胺
[0054]
[00巧]將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸快丙醋Z-M-2 (3.Og， 10. 2mmol)，異硫氯酸醋（5. 8g，25. 4mmol)，DMS030ml，混合物加熱到84°C，攬拌4小時(shí)，反應(yīng) 完畢。后處理同實(shí)施例8得白色固體（3. 9g，收率82%)。
[0056]連施例15. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸韋酷Z-M-3的 合成
[0057]
[0058] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸巧.Og，19. 7mmol)，碳 酸鐘（5. 4g，39. 4mmol)，漠化予化37g，19. 7mmol)，DMF巧0ml)混合物加熱至50°C。攬拌 10小時(shí)。后處理同實(shí)施例13。經(jīng)柱層析純化得到泡沫狀固體Z-M-3巧.8g，收率85% )。 ESI-MS(m/z) :345. 17[M+田VHNMR(DMS0-d6)δ:1.557(s，細(xì)，2CH3)，2.745(s，3H，NCH3)， 5. 413-5. 448 (m，2H，邸2)，6. 237-6. 273 (m，IH，Ar-H)，6. 324-6. 355 (m，IH，Ar-H)，7. 010 (s, IH，C2NH)，7. 367-7. 389 (m，5H，Ar-H)，7. 713 (s，IH，CONH)
[0059] 連施例16.由韋酷Z-M-3制各恩雜魯胺
[0060]
[0061] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸予醋Z-M-3(3.5g， 10. 2mmol)，異硫氯酸醋巧.8g，25. 4mmol)，DMS0(30ml)，混合物加熱到84°C，攬拌4小時(shí)，反 應(yīng)完畢。將反應(yīng)物冷卻至室溫，后處理同實(shí)施例8得白色固體4.Ig，收率86%。
[0062] 連施例17. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龍某氨某）2-甲某巧酸環(huán)氣巧酷Z-M-4 的合成
[0063]
[0064] 將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸巧.Og，19. 7mmol)，碳 酸鐘（5. 4g，39. 4mmol)，環(huán)氧漠丙焼（2. 7g，19. 7mmol)，DMF巧0ml)混合物加熱至50°C。攬拌 8小時(shí)。加入150ml二氯甲焼，100ml水洗涂分液。水相用50ml二氯甲焼反萃，合并并蒸干 有機(jī)相，柱層析純化得到泡沫狀固體Z-M-4巧.4g，收率88. 5% )。ESI-MS(m/z) ;311[M+田+， 古醒R(DMS0-d6)δ:1.515(s，6H，2CH3)，2.356-2.437(m，2H，CH2)，2.751(s，3H，NCH3)， 3. 232 (m，IH，CH)，4. 034-4. 057 (m，2H，邸2)，6. 135-6. 156 (m，IH，Ar-H)，6. 2843-6. 379 (m, IH，Ar-H)，6. 817 (s，IH，C2NH)，7. 423-7. 465 (t，J= 8. 4,IH，Ar-H)，7. 573 (s，IH，CONH)。
[00巧] 連施例18.由環(huán)氣巧酷Z-M-4制各恩雜魯胺
[0066]
[0067]將2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸環(huán)氧丙醋Z-M-4(3g， 9. 68mmol)，異硫氯酸醋 7 (4. 34g，19.Ommol)，DMS0 (30ml)，混合物加熱到 84°C，攬拌 4 小時(shí)， 反應(yīng)完畢。后處理同實(shí)施例8,得4.Ig類白色結(jié)晶性固體恩雜魯胺，收率85%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于合成恩雜魯胺的化合物，2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸醋Z-M，其中，R選自帰丙基、快丙基、予基、環(huán)氧丙基或其他含a,目不飽和鍵的基團(tuán)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物Z-M，其中，R選自帰丙基、快丙基、予基或環(huán)氧丙基， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見W下：3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物Z-M的制備方法，包括：將2-(3-氣-4-(甲基氨 基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸4與相應(yīng)因化物RX在堿存在下反應(yīng)得到，反應(yīng)式見W 下：其中；因化物RX選自氯化物RCl或漠化物RBr,優(yōu)選漠化物RBr。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物Z-M的制備方法，其中，所述堿選自氨氧化鋼、氨氧化 鐘、碳酸鋼、碳酸鐘或氨水；優(yōu)選碳酸鋼或碳酸鐘；更優(yōu)選碳酸鐘。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物Z-M的制備方法，其中，所述2-(3-氣-4-(甲基氨基 甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸4與所述因化物的投料比例為1:1-1:3之間，優(yōu)選投料比 例為1:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物Z-M的制備方法，其中，反應(yīng)溶劑選自焼姪、因代焼、麗 類、離類、醜胺類溶劑，優(yōu)選醜胺類溶劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物Z-M在合成恩雜魯胺中的用途，包括將所述化合 物Z-M與化合物7反應(yīng)得到恩雜魯胺，反應(yīng)式見W下：8. 根據(jù)權(quán)利要求7的所述化合物Z-M在合成恩雜魯胺中的用途；其中，化合物Z-M與 化合物7的投料比例為1:1. 5-1:3。9. 根據(jù)權(quán)利要求7的所述化合物Z-M在合成恩雜魯胺中的用途；其中，溶劑可W為焼 姪、因代焼、麗類、離類、醜胺類、亞諷類等溶劑；優(yōu)選醜胺類及亞諷類等溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于合成恩雜魯胺的化合物Z-M及其制備方法，其中，R選自烯丙基、炔丙基、芐基、環(huán)氧丙基或其他含α,β不飽和鍵的基團(tuán)。通過該系列的新化合物Z-M，一方面可以避免在制備關(guān)鍵中間體2-(3-氟-4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯時(shí)使用碘甲烷這種毒性試劑，另一方面新中間體Z-M和異硫氰酸酯化合物7經(jīng)Edman降解反應(yīng)合成恩雜魯胺的條件優(yōu)于原文獻(xiàn)報(bào)道甲酯中間體的反應(yīng)條件。
【IPC分類】C07C237/30, C07D233/86, C07C231/12
【公開號(hào)】CN105367441
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410407389
【發(fā)明人】張顥, 胡志, 袁哲東, 朱雪焱, 胡宏亮
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2014年8月18日