瑞舒伐他汀鈣中間體及制備瑞舒伐他汀鈣中間體和瑞舒伐他汀鈣的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明設(shè)及瑞舒伐他汀巧中間體 及制備瑞舒伐他汀巧中間體和瑞舒伐他汀巧的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀巧是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑，能夠高效地降低血脂，由 于其具有高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，因而被廣泛的研究和制造，目前該藥物在國(guó)內(nèi)和國(guó)際市場(chǎng)上有 廣闊的前景。
[0003] 歐洲專利EP0521471A中公開了該化合物及其制備方法。其制備方法的特點(diǎn)是將 喀晚母核得到多取代甲醒，與手性側(cè)鏈麟鹽，經(jīng)由魏巧希（Wittig)反應(yīng)縮合得到瑞舒伐他 汀骨架。其關(guān)鍵的合成步驟如下：
其中甲醋側(cè)鏈麟鹽（
）的合成工藝參考J.Org.C hem. 1994, 59, 7849-7854,其合成的路線如下：
后來，英國(guó)的阿斯利康公司著手研究該項(xiàng)目后，首先提出母核做成麟鹽，將叔下醋 側(cè)鏈做成醒，由此完成魏巧希（Wittig)反應(yīng)縮合得到瑞舒伐他汀骨架。并申報(bào)了專利 W00185702,其關(guān)鍵的合成步驟如下：
其中，叔下醋側(cè)鏈醒I
)早在1988年，就有專利EP319847采用 R-4-漠-3-徑基下酸乙醋通過縮合得到含手性徑基的二幾物醋，再用棚氨化鋼和二乙基甲 氧基棚燒進(jìn)行手性還原，然后上丙酬叉保護(hù)，將面素基團(tuán)（氯或漠）乙酷化，再將乙酷基水解 得到側(cè)鏈醇，最后由DMSO經(jīng)草酷氯氧化得到叔下醋側(cè)鏈醒，其關(guān)鍵的合成步驟如下：
本發(fā)明人通過研究瑞舒伐他汀的合成方法發(fā)現(xiàn)：按照專利EP0521471A的方法，其甲醋 側(cè)鏈麟鹽的W起始原料是3-TBS氧代戊二酸酢，且用到手性扁桃酸節(jié)醋和氨氧化鈕一碳等 價(jià)格昂貴的原料，成本非常高，且大部分中間體是液體，產(chǎn)業(yè)化時(shí)難W純化，技術(shù)難度非常 大。另外，我們研究了專利EP319847發(fā)現(xiàn)，該方法采用R-4-漠-3-徑基下酸乙醋作為起始 原料，該原料不易制備，且起始成本較高，另外，碳鏈延長(zhǎng)的縮合反應(yīng)采用α-裡代一乙酸 叔下醋作為原料，該原料采用深度冷凍，制備價(jià)格較高，另外，面素漠轉(zhuǎn)化成乙酷氧基團(tuán)時(shí)， 收率非常低，因此，最終生產(chǎn)成本比較高。本發(fā)明人通過潛力研究，采用易制備的3-氧代丙 酸叔下醋作為起始原料，先和丙酬反應(yīng)，通過Aldol反應(yīng)縮合得到4-徑基戊酬叔下醋，再和 母核縮合得到化合物C;將化合物C氧化到雙幾基叔下醋，再采用酶催化還原一次性構(gòu)建手 性二醇，得到瑞舒伐他汀骨架，堿水解叔下醋后轉(zhuǎn)巧鹽得到瑞舒伐他汀巧，由此完成了本發(fā) 明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)提供瑞舒伐他汀巧中間體及制 備瑞舒伐他汀巧中間體和瑞舒伐他汀巧的方法的技術(shù)方案。 陽0化]所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物D，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
其中R為叔下基、甲基、乙基或者異丙基，優(yōu)選為叔下基。
[0006] 所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物D的制備方法，其特征在于包括W下工藝步 驟：取化合物B和化合物C為反應(yīng)物進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物D，其制備路線如下：
〇
[0007] 所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物D的制備方法，其特征在于所述的化合物B 和化合物C的質(zhì)量比0.6~0. 9:1。
[0008] 所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物D的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為25~ 30°C，反應(yīng)3~4小時(shí)。
[0009] 所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物F的制備方法，其特征在于包括W下工藝步 驟：W化合物E和葡萄糖為底物，加入葡萄糖脫氨酶、幾基還原酶和NADP進(jìn)行酶催化還原反 應(yīng)，得到化合物F，其制備路線如下：
[0010] 所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物F的制備方法，其特征在于所述的化合 物E、葡萄糖葡萄糖脫氨酶、幾基還原酶和NADP的質(zhì)量比為1 : (0. 25~0. 35):化16~ 0. 25) : (0. 16 ~0. 25)。
[0011] 所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物F的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)條件 為：控制反應(yīng)溫度30~33°C，調(diào)節(jié)PH為6. 9~7. 2,充分反應(yīng)8~10小時(shí)后，加熱到40~ 60°C攬拌1~2小時(shí)。
[0012] 所述的一種瑞舒伐他汀的制備方法，其特征在于包括W下工藝步驟： 1) W化合物A作為起始原料和丙酬發(fā)生Aldol反應(yīng)，縮合得到化合物B; 2) 取化合物B和化合物C為反應(yīng)物進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物D; 3) 取化合物D進(jìn)行氧化反應(yīng)得到化合物E; 4) W化合物E和葡萄糖為底物，加入葡萄糖脫氨酶、幾基還原酶和NADP進(jìn)行酶催化還 原反應(yīng)，得到化合物F; 5) 將化合物F進(jìn)行水解、成鹽反應(yīng)，得到瑞舒伐他汀巧，其制備路線如下：
[0013] 本發(fā)明具有W下有益效果：（1)化合物D為新化合物；（2)本發(fā)明最大的亮點(diǎn)在于 化合物E的合成采用生物酶催化技術(shù)，并且一次性構(gòu)建兩個(gè)手性中屯、，并且具有光學(xué)純度 高，異構(gòu)體雜質(zhì)低的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，酶催化技術(shù)解決了普通化學(xué)法帶來的安全環(huán)保的問題，從 而實(shí)現(xiàn)了綠色化學(xué)的理念。其中的酶采用大腸桿菌發(fā)酵產(chǎn)生，方便易得，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化； (3)起始原料由于不帶手性源，原料便宜易得到；（4)側(cè)鏈和喀晚醒母核縮合收率高，可W達(dá)到75%W上，克服了其他路線采用WITTING反應(yīng)容易產(chǎn)生順反異構(gòu)體雜質(zhì)的缺點(diǎn)；本發(fā)明 通過采取上述技術(shù)手段，提高了制備瑞舒伐他汀巧的總收率，較大幅度降低了成本，且提升 了瑞舒伐他汀巧的品質(zhì)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅 僅是用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法 的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0015] 實(shí)施例一 ：3-徑基-5-氧代-己酸叔下醋的制備 在500ml反應(yīng)瓶中加入72g3-氧代丙酸叔下醋，6.Ig四氨化晚，300ml丙酬，25~30°C攬拌反應(yīng)2~3小時(shí)，TLC檢測(cè)原料基本消失為止，45°CW內(nèi)減壓脫溶至干，得到97. 7g化 合物B，GC檢測(cè)純度為91. 1%，收率89. 3%。
[0016] 產(chǎn)品為黃色液體。1HNMR(400MHz,CDC13)δ4.47 - 4. 35 (m, 1H), 3.48 (s,IH), 2.65 (dd,J=8. 3, 6.2Hz, 2H), 2.42 (d,J=6.4Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1. 44 (d,J= 5. 2Hz, 9H)。
[0017] 實(shí)施例二：3-徑基-5-氧代-己酸甲醋的制備 在500ml反應(yīng)瓶中加入68g3-氧代丙酸甲醋，6.Ig四氨化晚，300ml丙酬，25~30°C攬拌反應(yīng)2~3小時(shí)，TLC檢測(cè)原料基本消失為止，45°CW內(nèi)減壓脫溶至干，得到95. 7g化 合物B'，GC檢測(cè)純度為91. 5%，收率89.6%。
[0018] 實(shí)施例Ξ:6-反-[4-(4-氣苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲橫酷基氨基）-5-喀 晚]乙締基-3-徑基5-氧代戊酸叔下醋的制備 在1000ml反應(yīng)瓶中加入97. 7g化合物B和156. 2g化合物C，580ml乙醇，5%液堿溶 液50ml，加熱到25~30°C，攬拌反應(yīng)3~4小時(shí)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)基本完全，加入稀鹽酸 調(diào)節(jié)PH為中性，55°CW內(nèi)減壓脫溶至半干，加入500ml乙酸乙醋溶解，再用水150ml洗涂?jī)?次，脫溶至干得到190g化合物D，HPLC檢測(cè)純度93. 5%，收率74.8%。
[0019] 其中化合物D的核磁數(shù)據(jù)為： 1HNMR(400MHz,CDCU)δ7.67 (m, 2H), 7.08 (m, 2H) ,6. 25 -6. 29 (m, 1H) ，5. 48 - 5. 54 (m,IH)，4. 47 - 4. 35 (m, 2H)，3. 56 (s, 3H)，3. 50 (s, 3H)， δ3. 48 (s,IH), 3.35 - 3.42 (m,IH), 2.65