(dd,J=8. 3, 6.2Hz, 2H), 2.42 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.44 (d,J= 5. 2Hz, 9H)，1.25 (d,J=6. 7Hz，6H)ppm。
[0020] 該實施例中化合物B和化合物C采用質(zhì)量比0.7 :1、0. 8:1或0.9:1也能達到實 施例Ξ相同的技術(shù)效果。
[0021] 實施例四：6-反-[4-(4-氣苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲橫酷基氨基）-5-喀 晚]乙締基-3-徑基5-氧代戊酸甲醋的制備 在1000ml反應瓶中加入95. 7g化合物B'和156. 2g化合物C，560ml乙醇，5%液堿 溶液50ml，加熱到20~30°C，攬拌反應3~4小時，用TLC檢測反應基本完全，加入稀鹽酸 調(diào)節(jié)PH為中性，55°CW內(nèi)減壓脫溶至半干，加入520ml乙酸乙醋溶解，再用水100ml洗涂兩 次，脫溶至干得到188g化合物D'，HPLC檢測純度91.8%，收率75.6%。
[0022] 實施例五：6-反-[4-(4-氣苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲橫酷基氨基）-5-喀 晚]乙締基-3, 5-二幾基戊酸叔下醋的制備 在3000ml反應瓶中加入190g化合物D，0.8gTEMPO, 6g漠化鐘，96g小蘇打，水和二氯 甲燒分別都是1000ml，降溫到5~10°C滴加10%次氯酸鋼343g，滴加完畢后在此溫度下保 溫1小時，TLC檢測原料基本消失，靜置分層，有機層用200ml水洗涂2次，減壓濃縮干即得 化合物E180g，HPLC純度 93. 1%，收率 91. 5〇/〇。
[0023]其中化合物E的核磁數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDC13)δ7. 67 (m, 2H), 7. 08 (m, 2H) ,6.25 - 6.29 (m,IH) , 5.66 (d,J= 1. 3Hz,IH), 5.50 (s,IH), 5.48 -5. 54 (m,IH)，3. 56 (s, 3H)，3. 50 (s, 3H)，3. 35 - 3. 42 (m,IH)，3. 235-3. 26 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 9H), 1.25 (d,J= 6.7Hz,6H)ppm。
[0024] 實施例六：6-反-[4-(4-氣苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲橫酷基氨基）-5-喀 晚]乙締基-3R，5S-二徑基戊酸叔下醋的制備 在3000ml反應瓶里，加入180g化合物E，1000ml水和300ml乙醇，50g葡萄糖脫氨酶， 35g幾基還原酶，3. 5gNADP(輔酶)，180g葡萄糖?？刂品磻獪囟?0~33°C，滴加10%碳酸 鋼溶液，調(diào)節(jié)PH為6. 9-7. 2,反應8-10小時，TLC檢測反應結(jié)束后，加熱到50°C攬拌1小時， 減壓脫溶除去乙醇，降溫后加入1200ml乙酸乙醋和娃藻±lOOg，過濾除去酶渣，取溶液萃 取，分取有機層，水洗涂后脫溶至干。加入異丙醇結(jié)晶兩次，過濾得到156g化合物F，化學純 度99. 3%，光學純度99. 9%，收率86. 7%。
[00巧]該實施例中化合物E、葡萄糖、葡萄糖脫氨酶、幾基還原酶和NADP的質(zhì)量比采用1 : 1 :0.25: 0. 16: 0.016或1 :1 :0.35 :0.25 :0.025,也能達到實施例六相同的技術(shù)效果。 [00%] 其中化合物F的核磁數(shù)據(jù)為： 1H-NMR(CDC13，500MHz): 7.66(dd, 2H, /二 《5. 5Hz), 7.08 (t, 2H,J= 8. 7Hz),6. 64 (dd,IH, J二 76. 口，1.4Hz), 5. 46 (dd, IH, /二 76.Λ 5. 3Hz), 4. 45 (m,IH), 4.17 (m,IH), 3.84 (m,IH), 3.71 (m,IH), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (m,IH), 2.38 (d, 2H), 1.52 (m,IH), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, IH), 1.27 (d, 6H)ppm。
[0027] 實施例屯：瑞舒伐他汀巧的制備 在1000ml反應瓶中加入lOOg化合物F，500ml甲醇，100ml水，7. 5%液堿llg，在0~l〇°C下攬拌反應5小時，反應結(jié)束后，加入1M稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為中性，減壓濃縮除去甲醇，在 加入500ml水溶解，加入150ml甲基叔下酸，室溫下攬拌30分鐘，靜置分層，取水層，減壓濃 縮15分鐘，降溫到10~15°C，滴加10%的氯化巧溶液120g，析出大量白色固體，過濾，減壓 烘干得到瑞舒伐他汀巧81g，化學純度99.6%，光學純度99. 9%，收率83. 5%。
[0028] 其中化合物Η的核磁數(shù)據(jù)為： 1HNMR(300MHz,DMS0)δ7. 72 (dd, 2Η), 7. 29 扣 2Η),6. 51 化 1Η), 5. 54 (dd, 1Η), 4.21 (dd, 1Η), 3.80-3.61 (m, 1Η), 3.55 (s, 3Η), 3. 51-3.41 (m, 4 Η), 2.09 (dd, 1Η), 1.92 (dd, 1Η), 1.57-1.42 (m, 1Η), 1.36-1.25 (m, 1Η), 1.22(dd,細)。
【主權(quán)項】
1. 一種瑞舒伐他汀中間體化合物D，其結(jié)構(gòu)式如下所示：其中R為叔下基、甲基、乙基或者異丙基優(yōu)選為叔下基。2. 如權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物D的制備方法，其特征在于包括 W下工藝步驟：取化合物B和化合物C為反應物進行縮合反應得到化合物D，其制備路線如 下：3. 如權(quán)利要求2所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物D的制備方法，其特征在于所述 的化合物B和化合物C的質(zhì)量比0. 6~0. 9 :1。4. 如權(quán)利要求2所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物D的制備方法，其特征在于反應 溫度為25~30°C，反應3~4小時。5. -種瑞舒伐他汀中間體化合物F的制備方法，其特征在于包括W下工藝步驟：W化 合物E和葡萄糖為底物，加入葡萄糖脫氨酶、幾基還原酶和NADH進行酶催化還原反應，得到 化合物F，其制備路線如下：6. 如權(quán)利要求5所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物F的制備方法，其特征在于 所述的化合物E、葡萄糖、葡萄糖脫氨酶、幾基還原酶和NADP的質(zhì)量比為1 :1 :(0.25~ 0. 35) : (0. 16 ~0. 25) : (0. 016 ~0. 025)。7. 如權(quán)利要求5所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物F的制備方法，其特征在于所述 的反應條件為：控制反應溫度30~33°C，調(diào)節(jié)PH為6. 9~7. 2,充分反應8~10小時后， 加熱到40~60°C攬拌1~2小時。8. -種瑞舒伐他汀的制備方法，其特征在于包括W下工藝步驟： 1. W化合物A作為起始原料和丙酬發(fā)生Aldol反應，縮合得到化合物B; 2) 取化合物B和化合物C為反應物進行縮合反應得到化合物D; 3) 取化合物D進行氧化反應得到化合物E; 4. W化合物E和葡萄糖為底物，加入葡萄糖脫氨酶、幾基還原酶和NADP進行酶催化還 原反應，得到化合物F; 5) 將化合物F進行水解、成鹽反應，得到瑞舒伐他汀巧，其制備路線如下：
【專利摘要】瑞舒伐他汀鈣中間體及制備瑞舒伐他汀鈣中間體和瑞舒伐他汀鈣的方法，屬于藥物有機合成技術(shù)領域。本發(fā)明包括了瑞舒伐他汀中間體化合物D、瑞舒伐他汀中間體化合物F的制備方法及利用這些化合物進行制備瑞舒伐他汀鈣的方法。本發(fā)明通過采取上述技術(shù)手段，提高了制備瑞舒伐他汀鈣的總收率，較大幅度降低了成本，且提升了瑞舒伐他汀鈣的品質(zhì)。
【IPC分類】C12P17/12, C07D239/42
【公開號】CN105367502
【申請?zhí)枴緾N201510886640
【發(fā)明人】梅光耀, 金輝, 牛少鳳, 黃偉平, 陳軍榮, 繆涵輝, 鄭海成
【申請人】浙江宏元藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月7日