一種制備截短側(cè)耳素肟Beckmann重排產(chǎn)物的綠色新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備截短側(cè)耳素肟Beckmann重排產(chǎn)物的方法，特別是涉及到一 種以截短側(cè)耳素肟為原料，以磺酸功能化離子液體和Lewis酸為復(fù)合催化劑，在溶劑中加 熱的綠色新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 截短側(cè)耳素是一種由高等真菌產(chǎn)生的三環(huán)二萜類化合物。截短側(cè)耳素及其衍生 物能夠選擇性作用于細(xì)菌核糖體50s亞基，通過抑制肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合 成，從而達(dá)到抑菌作用，對革蘭陽性菌和支原體有強(qiáng)抗菌活性。目前截短側(cè)耳素類藥物存在 的主要問題是水溶性較差，體內(nèi)代謝快，因此需要對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。
[0003] 專利（201310222047. 8)公開了截短側(cè)耳素肟的Beckmann重排產(chǎn)物，即2-羥基乙 酸-2-氧_(4aS, 5R, 6S, 7S, 9R, 10R, IOaR, llR)-6-羥基-5, 7, 10, 11-四甲基-7-乙烯基-4a， 10-正丙基-哌嗪并環(huán)辛烷-9-基酯的制備方法。該方法采用了傳統(tǒng)的濃硫酸、氯磺酸等強(qiáng) 酸作為催化劑，具有強(qiáng)腐蝕性，產(chǎn)物分離純化困難，催化劑不可回收，難以工業(yè)化等缺點(diǎn)。
[0004] 離子液體（Ion LiquicUD是室溫或低溫下為液體的鹽，作為環(huán)境友好型溶 劑已成為綠色化學(xué)的重要研究內(nèi)容。特別是磺酸功能化離子液體具有不揮發(fā)、無腐 蝕性等優(yōu)點(diǎn)，在酯化反應(yīng)（Catal. Commun. 2004, 5 (9)，473-477)和選擇性烷基化（石 油化工高等學(xué)校學(xué)報(bào)，2005, 18(2)，1-4)等有機(jī)反應(yīng)中具有較好的應(yīng)用潛力。近年 來，國內(nèi)外學(xué)者在離子液體條件下催化環(huán)己酮肟重排制備己內(nèi)酰胺方面取得了一定 進(jìn)展[Green Chem. 2006, 8 (3),296 ;Catal. Commun. 2005, 6 (3),225 ;Tetrahydron Lett. 2007, 48 (40)，7218]。河北工業(yè)大學(xué)趙江琨等人將離子液體三甲基銨丁基磺酸硫酸氫 鹽（[HS03-b-N(CH 3)3] HSO4)和ZnCl2復(fù)合催化體系引入環(huán)己酮H虧Beckmann重排反應(yīng)（高校 化學(xué)工程學(xué)報(bào)，2011，25 (5)，838-843)，具有較好的結(jié)果。但是將上述文獻(xiàn)報(bào)道的離子液體 [HS03-b-N(CH 3)3]HS(V^ ZnCl 2構(gòu)成的催化體系應(yīng)用到截短側(cè)耳素肟的Beckmann重排反應(yīng) 中時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)反應(yīng)副產(chǎn)物很多，難以分離得到預(yù)期產(chǎn)物。因此，開發(fā)一種新的、綠色的制備截 短側(cè)耳素肟Beckmann重排產(chǎn)物方法是非常必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是為制備具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的截短側(cè)耳素肟Beckmann重排 產(chǎn)物提供一種新的、綠色方法，為解決這一技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0006] -種制備截短側(cè)耳素肟Beckmann重排產(chǎn)物的方法，其特征在于該方法以截短側(cè) 耳素肟為原料，以磺酸功能化離子液體和Lewis酸為復(fù)合催化體系，在溶劑中加熱的條件 下進(jìn)行。
[0007] 其中所述的磺酸功能化離子液體是吡啶烷基磺酸硫酸氫鹽（1)和咪唑烷基磺酸 硫酸氫鹽（2)，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0008]
[0009] 優(yōu)選的磺酸功能化離子液體是吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽（Ib)和咪唑丁基磺酸硫酸 氫鹽（2b)。
[0010] 其中所述的Lewis酸是氯化鋅、氯化鉍、六水合氯化鈷、六水合氯化鎂、氯化鎂、 氯化鐵、氯化亞鐵、氯化鋁、氯化銅、氯化亞銅、六水合氯化鎳、七水合硫酸亞鐵、硫酸鐵、醋 酸鎂、醋酸鎳、硝酸鋅。優(yōu)選的Lewis酸是六水合氯化鈷。
[0011] 其中所述的反應(yīng)溶劑是乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲醇、氯仿、異丙醇。優(yōu)選的溶劑是 乙腈。
[0012] 其中所述的離子液體和截短側(cè)耳素肟的物質(zhì)的量比為的1:20~1:5 ;所述lewis 酸和截短側(cè)耳素肟的物質(zhì)的量的比為1:10~1:1。
[0013] 其中所述的反應(yīng)的加熱方式可以，但不限于傳統(tǒng)的加熱回流方式，也包括微波加 熱等非常規(guī)加熱方式。
[0014] 本發(fā)明以吡啶烷基磺酸硫酸氫鹽（1)和咪唑烷基磺酸硫酸氫鹽（2)與Lewis酸為 催化體系，副反應(yīng)少，提高了產(chǎn)率；由于產(chǎn)物在室溫下不溶于離子液體，使產(chǎn)物的分離變得 簡單，節(jié)約了成本；反應(yīng)結(jié)束后，溶劑和催化體系均可回收，且可重復(fù)使用，更有利于工業(yè)化 生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1
[0016] 在50mL兩口瓶中將H虧（197mg，0· 5mmol)，吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽[PyBSO3H] HS04(15. 8mg，0. 05mmol)，氯化祕（15. 8mg，0. 05mmol)，溶于 IOmL 乙腈，加熱回流至反 應(yīng)完全，冷卻至室溫。反應(yīng)液減壓蒸餾回收溶劑，加入30mL水洗滌殘留物，并用二氯甲 烷（15mLX3)萃取，合并有機(jī)相，干燥、過濾后減壓濃縮，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到 Beckmann 重排產(chǎn)物 50. 0mg(mp259-262°C )，產(chǎn)率 25. 2%。
[0017] 1H NMR(600MHz，CDCl3) δ :6. 48(dd，J1= 10. 8Hz，J2= 17. 4Hz，1H)，5. 98(d，J = 9. 6Hz, 1H), 5. 73 (s, 1H), 5. 39 (d, J = 10. 8Hz, 1H), 5. 22 (m, 1H), 4. 05 (q, 2H), 3. 41 (s, 2H), 2 .35 (m, 4H), 2. 09 (q, 1H), I. 98 (m, 1H), L 67 (m, 2H), I. 50 (m, 6H), I. 35 (d, 2H), I. 17 (m, 5H), 0 ? 85 (m，3H)，0. 74 (m，3H). 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ :172.92, 171.98, 137.81，117.90,73.50 ,69. 98, 61. 23, 59. 69, 44. 36, 43. 67, 37. 89, 35. 34, 29. 67, 27. 40, 27. 14, 26. 13, 25. 90, 25. 7 8, 24. 47, 16. 86, 16. 26, 10. 77.
[0018] HR MS(ESI) :m/z Calcd for C22H36NO5:394. 25880. Found:394. 25839 (M+H+).
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 在50mL兩口瓶中將H虧（197mg，0· 5mmol)，吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽[PyBSO3H] HS04(15. 8mg，0. 05mmol)，氯化鎂（4. 6mg，0. 05mmol)，溶于IOmL乙腈，加熱回流至反應(yīng)完全， 冷卻至室溫。反應(yīng)液減壓蒸餾回收溶劑，加入30mL水洗滌殘留物，并用二氯甲烷（15mLX 3) 萃取，合并有機(jī)相，干燥、過濾后減壓濃縮，粗品用乙酸乙酯結(jié)晶，得到Beckmann重排產(chǎn)物 47. 3mg (mp259-262 cC )，產(chǎn)率 24. O %。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 在IOOmL兩口瓶中將肟（197mg，0· 5mmol)，吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽[PyBSO3H] HS04(15. 8mg，0. 05mmol)，六水合氯化鎳（11. 9mg，0. 05mmol)，溶于 50mL 乙腈。加熱回 流至反應(yīng)完全，冷卻至室溫。反應(yīng)液減壓蒸餾回收溶劑，用30mL水洗滌殘留物，二氯甲 烷（50mLX4)萃取，合并有機(jī)相，干燥、過濾后減壓濃縮。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到 Beckmann 重排產(chǎn)物 17. 9mg(mp259-262°C )，產(chǎn)率 9. 1%。
[0023] 實(shí)施例4
[0024] 在IOOmL兩口瓶中將肟（197mg，0. 5mmol)，吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽[PyBSO3H] HS04(15. 8mg，0. 05mmol)，七水合硫酸亞鐵（13. 9mg，0. 05mmol)，溶于 50mL 乙腈。加熱回 流至反應(yīng)完全，冷卻至室溫。反應(yīng)液減壓蒸餾回收溶劑，用IOOmL水洗滌殘留物，二氯甲 烷（50mLX4)萃取，合并有機(jī)相，干燥、過濾后減壓濃縮。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到 Beckmann 重排產(chǎn)物 22. 7mg(mp259-262°C )，產(chǎn)率 11. 5%。
[0025] 實(shí)施例5
[0026] 在IOOmL兩口瓶中將H虧（197mg，0· 5mmol)，吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽[PyBSO3H] HS04(15. 8mg，0. 05mmol)，硝酸鋅（14. 9mg，0. 05mmol)，溶于50mL乙腈。加熱回流至反應(yīng)完 全，冷卻至室溫。反應(yīng)液減壓蒸餾回收溶劑，用IOOmL水洗滌殘留物，二氯甲烷（50mLX4) 萃取，合并有機(jī)相，干燥、過濾后減壓濃縮。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到Beckmann重排產(chǎn) 物 30. 7mg(mp259-262°C )，產(chǎn)率 15. 6%。
[0027] 實(shí)施例6
[0028] 在IOOmL兩口瓶中將肟（197mg，0· 5mmol)，吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽[PyBSO3H] HS04(15. 8mg，0. 05mmol)，醋酸鎂（10. 7mg，0. 05mmol)，溶于50mL乙腈。加熱回流至反應(yīng)完 全，冷卻至室溫。反應(yīng)液減壓蒸餾回收溶劑，用IOOmL水洗滌殘留物，二氯甲烷（50mLX4) 萃取，合并有機(jī)相，干燥、過濾后減壓濃縮。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到Beckmann重排產(chǎn) 物 41. 8mg(mp259-262°C )，產(chǎn)率 21. 2%。
[0029] 實(shí)施例7
[0030] 在IOOmL兩口瓶中將H虧（197mg，0· 5mmol)，吡啶丁基磺酸硫酸氫鹽[PyBSO3H] HS04(15. 8mg，0. 05mmol)，六水合氯化鈷（11. 9mg，0. 05mmol)