作為激酶抑制劑的取代的吡唑并嘧啶類(lèi)化合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本發(fā)明要求2013年5月21日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朜o. 61/855, 669的權(quán)益， 并全文引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及激酶的抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥和代謝 物，其制備方法，以及這些化合物在治療激酶介導(dǎo)的諸如癌癥的疾病和病癥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0004] 蛋白激酶代表了催化靶蛋白質(zhì)底物的磷酸化的一個(gè)大家族酶。磷酸化通常是指磷 酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸基團(tuán)附著在蛋白質(zhì)底物上的常見(jiàn)位點(diǎn)包 括例如酪氨酸殘基、絲氨酸殘基或蘇氨酸殘基。由于在許多細(xì)胞過(guò)程中它們都有活性，蛋白 激酶已經(jīng)成為重要的治療靶點(diǎn)。
[0005] 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF)是在腫瘤中廣泛分布的一類(lèi)生長(zhǎng)因子，能夠刺激癌細(xì)胞 增生、阻斷細(xì)胞凋亡、激活侵襲和轉(zhuǎn)移以及刺激血管生成（Citri等，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol·7:505,2006;Hynes等，Nat·Rev·Cancer5:341，2005)。EGF受體（EGFR或ErbB)是 屬于四種相關(guān)受體家族的一種跨膜的酪氨酸激酶受體。大多數(shù)的人類(lèi)上皮性腫瘤通過(guò)這類(lèi) 家族的生長(zhǎng)因子和受體的功能性激活來(lái)標(biāo)記（Ciardiello等，New Eng. J. Med. 358 :1160， 2008)，因此EGF和EGFR是癌癥治療的天然靶體。人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體（HER)酪氨酸 激酶家族是由四種結(jié)構(gòu)相關(guān)的細(xì)胞受體：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR ;HER1)、HER2(ErbB2)、 HER3(ErbB3)和 HER4。
[0006] 喹唑啉是一類(lèi)已知的具有治療癌癥、血管增生疾病和炎性疾病用途的激酶抑制 劑。為此，已經(jīng)進(jìn)行了識(shí)別作為蛋白激酶抑制劑的小分子的努力。例如，喹唑啉衍生物（PCT WO 00177104 ;US20050250761 ;W02004069791)已經(jīng)被描述為 HER激酶抑制劑。EGFR 抑制劑 埃羅替尼和吉非替尼以及EGFR/HER2雙重抑制劑拉帕替尼是FDA已批準(zhǔn)的對(duì)于抑制多發(fā)性 實(shí)體瘤癌癥有效的癌癥藥物。然而，它們的有效性還受限于抗藥性，所述抗藥性在后續(xù)治療 中頻繁出現(xiàn)。
[0007] 因此，高度期望一種具有改善的功效或者克服抗藥性的、能夠抑制蛋白質(zhì)激酶 (如HER激酶）的化合物。
[0008] EGFR抑制劑埃羅替尼和吉非替尼以及雙重EGFR/HER2抑制劑拉帕替尼是FDA批準(zhǔn) 的對(duì)于多重實(shí)體瘤癌癥有效的癌癥藥物。然而，它們的療效同時(shí)受藥物抗性的限制，這些藥 物抗性隨著治療過(guò)程頻繁出現(xiàn)。EGFR的激酶區(qū)域的點(diǎn)突變以及旁路信號(hào)途徑的上調(diào)是在用 吉非替尼和埃羅替尼治療的患者中經(jīng)常觀察到抗性機(jī)制。守門(mén)基因位置的一個(gè)點(diǎn)突變，在 EGFR激酶區(qū)域的T790M，占獲得抗藥性的將近50 %。
[0009] 因此，能夠?qū)σ种频鞍准っ福ㄈ鏓GFR T790M活性）具有提高的療效或克服藥物抗 性的化合物是極其渴望的。
[0010] 布魯頓氏酪氨酸激酶（Btk)通過(guò)參與B細(xì)胞受體（BCR)信號(hào)通路在提高B細(xì)胞增 殖和存活中起到關(guān)鍵的作用，并且代表了一種有前景的藥物靶標(biāo)。抑制BCR信號(hào)的靶向治 療在一些B細(xì)胞惡性腫瘤的治療中作為有前景的制劑出現(xiàn)。為此，已經(jīng)做了很多嘗試來(lái)識(shí) 別哪些小分子起B(yǎng)tk的作用。例如，專(zhuān)利US 7, 982, 036描述了 4,6-雙取代嘧啶化合物作 為針對(duì)Tec激酶家族有用的激酶抑制劑。披露的化合物中包括Btk抑制劑。另外一類(lèi)Btk 抑制劑已經(jīng)在專(zhuān)利US 8, 088, 781中披露。
[0011] 因此，極度需要能夠能夠抑制蛋白激酶活性，如布魯頓氏酪氨酸激酶（Btk)活性 的化合物。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中提供了具有通式I的化合物：
[0015] 或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或 者代謝物，其中：
[0016] R1、R2、R3、R4、R5和 R 6獨(dú)立地為氫基、C「C6烷基、C「(：6烷氧基、F、Cl、CN 或 CF 3;
[0017] R7為氫基、CH 2NRSR9或 CH 2-N-哌啶；
[0018] R8和R9獨(dú)立地為氫基或C fC6烷基；
[0019] 條件是當(dāng)R7為氫基或者-CH 2N RV時(shí)，R \ R2、R3、R4、R5和R 6中的至少一個(gè)不是氫 基。
[0020] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含上述通式I的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體的藥 物組合物。
[0021] 本發(fā)明更近一步地提供了用于調(diào)節(jié)激酶信號(hào)傳導(dǎo)的方法，包括向一個(gè)哺乳動(dòng)物受 試者施用治療有效量的具有上述通式I的任意一種化合物。
[0022] 本發(fā)明的具體描述
[0023] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中提供了具有通式I的化合物：
[0024]
[0025] 或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或 者代謝物，其中：
[0026] R1、R2、R3、R4、R5和 R 6獨(dú)立地為氫基、C「C6烷基、C「(：6烷氧基、F、Cl、CN 或 CF 3;
[0027] R7為氫基、CH 2NRSR9或 CH 2-N-哌啶；
[0028] R8和R9獨(dú)立地為氫基或C「C6烷基；
[0029] 條件是當(dāng)R7為氫基或者-CH 2NRSR9時(shí)，R \ R2、R3、R4、R5和R 6中的至少一個(gè)不是氫 基。
[0030] 在一些實(shí)施方式中，R1和R4獨(dú)立地為氫基、F或Cl。
[0031] 在另外的實(shí)施方式中，R1SfScl
[0032] 在一些實(shí)施方式中，R3或R4為F或Cl。
[0033] 在另外的實(shí)施方式中，R2為F或Cl。
[0034] 在其他的實(shí)施方式中，R3為CF 3。
[0035] 在一些實(shí)施方式中，R2、R3、R5、R 6和R 7獨(dú)立地為氫基；R 1和R 4獨(dú)立地為氫基、F或 Cl ;以及R1和R 4不同時(shí)為氫基。
[0036] 在某些實(shí)施方式中，提供了選自但不限于下組的化合物：
[0037] 1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2_丙烯-1酮；
[0038] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0039] (S) -1- (3- (4-氨基-3- (3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0040] 1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2_丙烯-1酮；
[0041] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0042] (S) -1- (3- (4-氨基-3- (3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0043] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0044] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0045] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0046] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2_丙烯-1酮；
[0047] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0048] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0049] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0050] (R)-l_(3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0051] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0052] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0053] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0054] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0055] 1- (3- (4-氨基-3- (4- (4-氟苯氧基）-3-甲基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0056] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）-3-甲基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0057] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）-3_ 甲基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0058] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0059] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；