發(fā)明提供了可以調(diào)控一種或多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑的化合物，包括但不限于，布魯 頓氏酪氨酸激酶、或/和EGFR-T790M激酶。術(shù)語(yǔ)"調(diào)控"是指所述途徑（或者途徑的一部 分）的功能活性與沒(méi)有所述化合物時(shí)其正常的活性相比發(fā)生了變化。這種作用包括調(diào)控的 任何特性或程度，包括：增加、激動(dòng)、加強(qiáng)、增強(qiáng)、促進(jìn)、刺激、降低、阻斷、抑制、減少、減弱、拮 抗等。
[0097] 本發(fā)明的化合物還可以調(diào)控一種或多種下述過(guò)程，包括但不限于：例如，細(xì)胞生長(zhǎng) (包括，例如分化、細(xì)胞成活、和/或增殖）、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)（包括，例如，分化、細(xì)胞成活、和 /或增殖）、腫瘤退化、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)（包括，例如分化、細(xì)胞成活、和/或增殖）、血管生成 (血管生長(zhǎng)）、淋巴血管生成（淋巴血管生長(zhǎng)）、和/或血細(xì)胞生成（例如，T-或B-細(xì)胞發(fā) 育、樹突狀細(xì)胞的發(fā)育等）。
[0098] 盡管不希望被任何理論或作用機(jī)理束縛，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有調(diào)控激酶 活性的能力。然而，本發(fā)明的方法不限于任何具體的機(jī)理或者這些化合物是如何實(shí)現(xiàn)他們 的治療效果的。術(shù)語(yǔ)"激酶活性"是指在γ-磷酸基從三磷酸腺苷（ATP)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物 中的一種氨基酸殘基（例如，絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸）上的催化活性?；衔锟梢哉{(diào)控激 酶活性，例如，通過(guò)直接與ATP競(jìng)爭(zhēng)所述激酶的ATP結(jié)合口袋來(lái)抑制激酶活性，通過(guò)在酶的 結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生一個(gè)構(gòu)象變化從而影響它的活性（例如，通過(guò)破壞具有生物活性的三維結(jié)構(gòu)）， 通過(guò)結(jié)合并封鎖所述激酶處于非活性構(gòu)象。
[0099] 給藥途徑
[0100] 合適的給藥途徑包括但不限于口服給藥、靜脈給藥、直腸給藥、霧化、非胃腸給藥、 眼內(nèi)給藥、肺部給藥、轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、耳內(nèi)給藥、鼻腔給藥和局部給藥。此 外，僅以舉例的方式說(shuō)明，非胃腸給藥包括肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射、髓內(nèi)注射以及鞘 內(nèi)注射、直接腦室內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、淋巴管注射和鼻內(nèi)注射。
[0101] 本發(fā)明的化合物可以口服給藥。口服給藥涉及吞咽，其結(jié)果是所述化合物進(jìn)入胃 腸道，或者口腔給藥或者舌下給藥，此時(shí)所述化合物從口部直接進(jìn)入血液流。適于口服給藥 的劑型包括固體制劑（如片劑、包含顆粒的膠囊劑）、液體制劑或者粉劑、含片（包括填充液 體的含片）、咀嚼片、多顆粒和納米顆粒、凝膠、固態(tài)溶液、脂質(zhì)體、膜體（包括口腔粘貼片）、 卵狀制劑、噴霧制劑和液體制劑。
[0102] 液體劑型包括懸浮液、溶液、糖漿劑和酏劑。這些劑型可以用于軟膠囊或硬膠囊的 填充物，這些軟膠囊或硬膠囊典型地包括一種載體，如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖 維素或一種合適的油，以及一種或多種乳化試劑和/或分散劑。液體制劑還可以利用一種 固體的重構(gòu)來(lái)制備，如香袋。
[0103] 本發(fā)明的化合物也可以按照如Liang和Chen的《治療專利專家意見》（11 (6)， 981-986,（2001))中描述的快速溶解、快速崩解劑型的方式使用，在這里通過(guò)引用將其全文 結(jié)合披露在此。
[0104] 組合物
[0105] 盡管本發(fā)明的化合物可以作為唯一的活性藥物制劑來(lái)給藥或施用，他們也可以用 一種或多種本發(fā)明化合物與其他制劑的組合來(lái)使用。當(dāng)作為組合物給藥時(shí)，治療劑可以被 制作成單獨(dú)的組合物同時(shí)或者在不同時(shí)間按順序給藥，或者這些治療劑可以作為單獨(dú)的組 合物提供。
[0106] 在某些實(shí)施方式中，用于治療雄性激素受體依賴的或者雄性激素誘導(dǎo)的病癥或疾 ?。ㄈ缭鲋敌圆“Y，包括癌癥）的方法，包括向哺乳動(dòng)物受試者施用具有通式I的化合物和 至少一種額外試劑的組合，該額外的試劑通過(guò)示例性的列舉，選自阿侖單抗、三氧化二砷、 天冬酰胺酶（聚乙二醇化的或者非聚乙二醇化的）、貝伐單抗、西妥昔單抗、鉑基化合物如 順鉑、克拉屈濱，柔紅霉素/多柔比星/伊達(dá)比星、伊立替康、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶、吉妥珠 單抗、甲氨蝶呤、紫杉酚、替莫唑胺、硫鳥嘌呤或藥物類，包括激素（抗雌激素、抗雄激素，或 促性腺激素釋放激素類似物），干擾素例如α干擾素，氮芥如白消安或美法侖或氮芥，類視 黃醇如維甲酸，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑例如伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制劑如吉非替 尼或伊馬替尼，或用于治療由治療方法引發(fā)的征兆或癥狀的試劑，這些試劑包括別嘌呤醇、 非格司亭、格拉司瓊/昂丹司瓊/帕洛諾司瓊、屈大麻酚。
[0107] 特別地，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，這些化合物與在癌癥的預(yù)防或治療中本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的其他的治療方法相結(jié)合進(jìn)行施用。前面的描述僅僅是解釋本發(fā)明而不是將 本發(fā)明限制在公開的化合物、組合物和方法中。
[0108] 化合物的合成
[0109] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，具有通式I的化合物可以根據(jù)下面描述的方案中的步驟進(jìn) 行合成，其中，除非進(jìn)一步指明，取代基如上述通式I中所定義的。下述的合成方法僅是示 例性的，并且本發(fā)明的化合物還可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員的理解通過(guò)替換路線來(lái)合成。 化合物1是市售的，化合物2是市售的、文獻(xiàn)已知的或者是通過(guò)類似文獻(xiàn)中已知步驟直接制 備的?；衔?和化合物2的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物3。化合物3和化合物4通 過(guò)光延反應(yīng)隨后脫Boc得到化合物5?；衔?被化合物6?；玫矫枋鲈谕ㄊ絀中的 化合物7 (路徑1)。
[0110] 路徑 1
[0112] 化合物3的一種替代的制備方法描述在路徑2中?；衔?和硼酸酯8之間的鈀 催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物3。
[0113] 路徑 2
[0115] 化合物12的制備描述在路徑3中。化合物1和化合物9之間的鈀催化交叉偶聯(lián) 反應(yīng)得到化合物10。化合物10和化合物4之間通過(guò)光延反應(yīng)進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物 11?；衔?1的去Boc保護(hù)基并隨后用丙烯酰氯進(jìn)行酰基化作用得到化合物12。
[0116]路徑 3
[0118] 化合物16 (路徑4)的合成遵循描述在路徑3中用于合成化合物12的類似步驟進(jìn) 行。
[0119] 路徑 4

【具體實(shí)施方式】 [0121] 說(shuō)明
[0122] 這些具體的描述僅以說(shuō)明性的目的提出，并非旨在作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限 制。
[0123] 質(zhì)子核磁共振譜
[0124] 除非另外指明，所有的1H NMR光譜在瓦里安系列（Varian series)的Mercury300 和400的儀器上或是布魯克系列400MHz的儀器上操作。鑒別如下，在所示的適宜溶劑中， 所有觀測(cè)的質(zhì)子都從四甲基硅烷（TMS)或其他內(nèi)標(biāo)至低場(chǎng)、以百萬(wàn)分之一（ppm)形式記錄 的
[0125] 縮寫
[0126] DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
[0127] DCM是指二氯甲烷。
[0128] Et3N是指三乙胺。
[0129] THF指四氫呋喃。
[0130] NIC是指N-碘代丁二酰亞胺。
[0131] EA是指乙酸乙酯。
[0132] DEAD是指偶氮二甲酸二乙酯。
[0133] RT是指室溫。
[0134] 實(shí)例I (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-Ι-yl)哌啶-1-基）-2丙烯-1-酮（化合物17)的合成。
[0136] 將溶于 DMF(50mL)的 IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（5. 0g，37mmol，1.0 Oeq)溶 液降溫至〇°C。向該溶液中分批加入NIS (6. lg，38. 9mmol，I. 05eq)。將上述反應(yīng)液加熱到 60°C反應(yīng)24小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液。再攪拌上述反應(yīng)液30min，過(guò)濾并在真空下 濃縮干燥，得到5. 8g呈黃色固體的3-碘代-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
[0137] 2)向 4-(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧雜戊硼烷-2-基）苯酚（8.0g，36.3mmol， LOeq)的 DCM(80mL)溶液中加入 4-氟苯硼酸（12.7g，90.7mmol，2.5eq)、Cu(0Ac)2(10.5g， 58. 08mmol，1.6eq)和Et3N(22g，217. 8mmol，6. Oeq)。在室溫下過(guò)夜攪拌得到溶液。過(guò)濾其 中的固體，無(wú)水硫酸鈉干燥，真空下濃縮，然后以乙酸乙酯/己烷（1 : 100)為流動(dòng)相通過(guò) 閃光硅膠色譜純化得到6. 3g 2-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二氧 雜戊硼烷。
[0138] 3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向溶于DMF (20mL)的2-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-4,4, 5， 5-四甲基-1，3,2-二氧雜戊硼烷（6. 3g，20mmol，2. 15eq)、3-碘代-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 _4_ 胺（2. lg，9. 3mmol, 1.0 eq)和 K2CO3 (4. 5g，32. 6mmol，3. 5eq)和水(1 OmT,)中的溶液加 入420mg Pd(dppf)Cl2。得到的混合物用氮?dú)獯祾吖呐?分鐘，然后在加熱至100°C過(guò)夜。 將上述反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入水中（IOOmL)，用乙酸乙酯（6X50mL)萃取并濃縮。得到的 粗產(chǎn)品用閃光色譜在硅膠柱上純化，得到I. Ig 3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺。
[0139] 4)在0 °C下向三苯基膦（4. 2g，16mmol，5. Oeq)的THF(IOmL)溶液中加入 DEAD (2. 6g，13mmol，4. Oeq)和 3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (I. 0g，3. 2mmol，1.0 eq)。攪拌30分鐘后，向反應(yīng)液中加入（S) -3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (I. 19g，5. 92mmol，2. Oeq)。得到的亮橙色溶液在室溫下過(guò)夜攪拌。去除溶劑，然后用閃光柱 層析在硅膠柱上純化得到IOOmg油狀（R) -3- (4-氨基-3- (4- (4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0140] 5)向（R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（IOOmg)的二惡烷（3mL)溶液中加入飽和HCl的二惡烷溶 液（6mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至10。用乙 酸乙酯（2X50mL)萃取得到的水溶液然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥（MgSO 4)、過(guò)濾并 濃縮。得到的粗產(chǎn)物用閃光柱層析在硅膠柱上純化得到60mg (R)-3-(3-氟-4-苯氧基苯 基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
[0141] 6)向（R)-3-(3-氟-4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺（(60mg，0· 1 .