噻吩并嘧啶類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了一種噻吩并嘧啶類(lèi)衍生物及其 制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是威脅人類(lèi)健康的最嚴(yán)重疾病之一，其治療主要包括放療、化療和手術(shù)治療。 近年來(lái)隨著細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤藥理學(xué)的發(fā)展，腫瘤的化學(xué)藥物治療發(fā)生了巨大改變。傳統(tǒng) 的化學(xué)治療藥物由于非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也引起正常細(xì) 胞死亡而逐漸遭到摒棄，同時(shí)以腫瘤細(xì)胞中異常激活的信號(hào)通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白作為靶 點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)高效、低毒、特異性強(qiáng)的小分子抑制劑已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)的重要方 向。在腫瘤中異常表達(dá)激活的受體酪氨酸激酶（RTK)由于在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、化療 抗性等各個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮關(guān)鍵作用已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。
[0003]表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor，又稱(chēng)HER1 或 cerbBl)是人類(lèi)癌癥中表達(dá)最廣泛的酪氨酸激酶HER家族成員。EGFR結(jié)構(gòu)包括三個(gè)區(qū) 域：胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)的氨基終端由622個(gè)氨基酸組成，有形成配體結(jié)合 區(qū)的2個(gè)富含半胱氨酸段；跨膜區(qū)是個(gè)單一的α螺旋；胞內(nèi)區(qū)包括激酶區(qū)和有許多酪氨 酸磷酸化位點(diǎn)的羧基終端尾部。酪氨酸激酶（RTK)是把ΑΤΡ的γ磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)到酪氨酸 殘基。在與配體結(jié)合后，EGFR發(fā)生同源或異源二聚體化而使ΤΚ區(qū)域形成緊密連接。在羧 基終端尾部RTK介導(dǎo)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，創(chuàng)造了酶和聯(lián)接子蛋白的結(jié)合位點(diǎn) (Y992,Y1068,Y1086,Y1148和Y11730)，從而能開(kāi)始細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)。這些信號(hào)傳導(dǎo)形 成不同的細(xì)胞反應(yīng)，包括增殖、分化、粘附和血管形成，轉(zhuǎn)移以及抑制凋亡。
[0004] 研究表明，EGFR在非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大腸癌、頭頸癌、胃癌、卵巢癌、 和胰腺癌中都有表達(dá)，EGFR活化引發(fā)復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)。在不同類(lèi)型的實(shí)體瘤中，EGFR有 增殖和過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)失控而引起各種腫瘤的形成。EGFR中ATP結(jié)合位點(diǎn)的 突變影響受體的RTK活性，干擾致瘤信號(hào)的形成，同時(shí)，EGFR還與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后差密切 相關(guān)。
[0005] 由于EGFR和VEGFR在致瘤中的獨(dú)特作用，其單克隆抗體和小分子抑制劑已經(jīng)成為 靶向性抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。目前，已經(jīng)有數(shù)個(gè)靶向EGFR或VEGFR的抑制劑上市，近20 個(gè)候選藥物處在臨床各個(gè)研發(fā)階段。其中，吉非替尼和埃羅替尼代表上市較早的靶向EGFR 的小分子抑制劑。吉非替尼（Gefitinib，又稱(chēng)ZD1839或Iressa)作為三線單一治療藥物用 于晚期非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcelllungcancer,NSCLC)。埃羅替尼（Erlotinib，又稱(chēng) 0SI774或Tarceva)作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)效的晚期NSCLC的二線或三線治療藥物。
[0006] 然而，隨著這些藥物的臨床應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)，并非所有高表達(dá)EGFR患者都能對(duì)這 些藥物有效，某些初始對(duì)吉非替尼（Gefitinib)有治療反應(yīng)的腫瘤在治療幾個(gè)月后又出現(xiàn) 疾病進(jìn)展。這些結(jié)果表明，目前使用的EGFR抑制劑抗腫瘤藥物具有天然或繼發(fā)性耐藥現(xiàn) 象，因此，發(fā)展新型具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的藥物已經(jīng)成為酪氨酸激酶 抑制劑的新發(fā)展方向。
[0007] 另外，多靶點(diǎn)作用在癌癥治療中的應(yīng)用也是有優(yōu)勢(shì)的，尤其是針對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑 產(chǎn)生耐藥性的癌癥患者。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內(nèi)外因素相 互作用的復(fù)雜過(guò)程，且多數(shù)腫瘤有4至7個(gè)獨(dú)立的突變位點(diǎn)，因此需要多靶點(diǎn)治療來(lái)確保藥 物抗腫瘤作用的有效性和持久性。近年來(lái)，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了多個(gè)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上 市，包括2005年獲批的索拉非尼（sorafenib)、2006年獲批的達(dá)沙替尼（dasatinib)、2007 年獲批的蘇尼替尼（sunitinib)和拉帕替尼（lapatinib)。拉帕替尼的作用祀點(diǎn)是表皮生 長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EFGR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2),可以對(duì)這兩個(gè)革巴點(diǎn)產(chǎn)生雙重抑制作用。
[0008] 綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)具有多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制活性的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)具有多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制活性的化合物。
[0010] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式I所示的化合物：
[0012] 其中：
[0013]Ri、R2各自獨(dú)立地選自下組：氫、取代或未取代的含1~6個(gè)碳原子的烷基、取代或 未取代的含1~6個(gè)碳原子的烷基?；?、取代或未取代的含3~6個(gè)碳原子的環(huán)烷基酰基、 取代或未取代的含2~6個(gè)碳原子的烯基?；⑷〈蛭慈〈暮?~10個(gè)碳原子的芳基 ?；?、磺?；?、取代或未取代的含2~6個(gè)碳原子的酰胺基-C0NH、取代或未取代的含1~6 個(gè)碳原子的胺基-?；鵑HC0 ;
[0014] 或&、私與它們相連接的氮原子一起形成碳原子數(shù)為3至10個(gè)的取代或未取代的 單環(huán)或者多環(huán)含氮雜環(huán)基，或任意位置由氮原子、氧原子、硫原子置換的碳原子數(shù)為3至10 個(gè)的取代或未取代的單環(huán)或者雙環(huán)含氮雜環(huán)基；
[0015] 或&、R2與相連的氮原子及氮原子的鄰位碳原子共同構(gòu)成5~7元含氮雜芳基；
[0016] R3選自下組：氫、取代或未取代的含1~6個(gè)碳原子的烷基、取代或未取代的含 1~6個(gè)碳原子的烷基?；?、取代或未取代的含1~6個(gè)碳原子的酰胺基、取代或未取代的 含3~6個(gè)碳原子的環(huán)烷基酰基、取代或未取代的含2~6個(gè)碳原子的烯基?；?、取代或未 取代的含5~6個(gè)碳原子的芳基?；⑷〈蛭慈〈暮?~6個(gè)碳原子的烷基磷酸酯基；
[0017] R為取代芳環(huán)或雜芳環(huán)
上任意氫原子的一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基：鹵 素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、烷氧基、羥基、氨基、氰基、羥基-C1-C4烷基、C2-C10雜環(huán) 烷基、C2-C10雜環(huán)烷基-氧基、羧基，或C2-C6羧酸酯基；
[0018] 六巧選自下組：苯基、鹵素取代的苯基、（；-(：6烷基取代的苯基、聯(lián)苯基、鹵素取代的 聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、鹵素取代的噻吩基、CfC3烷基取代的噻吩基、呋喃基、鹵素取 代的呋喃基，或CfC3烷基取代的呋喃基；
[0019] A、B、D各自獨(dú)立地選自下組：碳原子、氮原子、氧原子、硫原子或無(wú)；且A、B、D中至 多僅有一個(gè)為無(wú)；
[0020] η= 0、1 或2;
[0021] 其中，除非特別說(shuō)明，所述的取代指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取 代基取代：鹵素、羥基、氧代、硝基、C1~C6的鹵代烷基、C1~C6的烷基、C1~C6的烯基、 C1~C6的炔基、C3~C12的芳基、C3~C12的芳基烷基、C1~C6的烷氧基、C3~C12的 芳基氧基、氨基、C1~C6的酰基氨基、C1~C6的烷基氨基甲?；?、C3~C12的芳基氨基甲 ?；?、C1~C6的氨基烷基、C1~C6的?；?、羧基、C1~C6的羥烷基、C1~C6的烷基磺酰 基、C5~C12的芳基磺酰基、C1~C6的烷基磺酰氨基、C5~C12的芳基磺酰氨基、C3~C12 的芳烷基磺酰氨基、C1~C6的烷基羰基、C1~C6的烯基?；1~C6的酰氧基、C1~C6 的羥基-酰基、氰基、脲基、C1~C6的烷基?；?、C1~C6的環(huán)烷基?；?、磺?；?、氨基甲酸 醋基；
[0022] 虛線為化學(xué)鍵或無(wú)。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述的雜環(huán)為飽和環(huán)或不飽和環(huán)。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，mRarpAjJ中任一個(gè)分別為表1中所述具體化合物 中所對(duì)應(yīng)的基團(tuán)。
[0025] 應(yīng)理解，上述優(yōu)選基團(tuán)可相互組合以形成本發(fā)明的各種優(yōu)選化合物。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，A、B、D各自獨(dú)立地選自下組：碳原子、氮原子；且A、B、D中有一 個(gè)為氮原子。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，A、B、D中僅有一個(gè)為氮原子。
[0028] 在另一優(yōu)選例中：
[0029] A、B、D均為碳原子；
[0030] Ar2為未取代或鹵素取代的苯基；和/或
[0031] RpR2各自獨(dú)立地選自下組：氫、含1~6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基、含1~ 6個(gè)碳原子的烷基?；?、含3~6個(gè)碳原子的環(huán)烷基酰基、取代或未取代的含2~6個(gè)碳原 子的烯基?；?、取代或未取代的含6~10個(gè)碳原子的芳基?；⒒酋；⑷〈蛭慈〈暮?2~6個(gè)碳原子的酰胺基、取代或未取代的含1~6個(gè)碳原子的胺基-酰基；
[0032] 或&、R2與它們相連接的氮原子一起形成取代或未取代的C3~C10的雜環(huán)基，其 中，所述的雜環(huán)基具有1~3個(gè)選自下組的雜原子：0、S或N;
[0033] 或&、R2與相連的氮原子及氮原子的鄰位碳原子共同構(gòu)成5~7元含氮雜芳基。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物選自下組：
[0035] (S) - (2-甲氧基-1-苯基-乙基）-[6- (4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-4-基]-胺；
[0036] (S) - {2-苯基-2- [6- (4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]-甲氧乙基}-磷酸二乙酯；
[0037] ⑶-(2-甲氧基-苯基-乙基）_{6-[4-(5-甲基-異惡唑-3-基）_苯基]-噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0038] (S)-乙酸-2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）_噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]乙醋；
[0039] (S)-l-(4-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-芐 基}-哌嗪-1-基）-乙酮；
[0040] (S)-l-(4-{4-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-芐 基}-哌嗪-1-基）-丙烯酮；
[0041] (S) -2-羥基-1- (4- {4- [4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基]-芐基}_哌嗪-1-基）_乙酮；
[0042] (S) -2-羥基-1- (4- {4- [4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基]-芐基}_哌嗪-1-基）_丙烷-1-酮；
[0043] (S)-8-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基]-芐 基} _8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛燒-3-醇；
[0044] (S)-2-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基]-苯 基甲基-哌嗪-1-基）-乙酮；
[0045] ⑶-(2-甲氧基-1-苯基-乙基）-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻 吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0046] (S)-{6_[4-(4-乙基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-基}_(2_甲氧基-1-苯基-乙基）-胺；
[0047] (S)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基）-2_ {4-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并 [3, 2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酮；
[0048] (S)-{6_[4-(4-乙基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-基}-[1-(4_氟-苯基）-2-甲氧基-乙基]-胺；
[0049] (S)-8-(4-{4-[l_(4-氟-苯基）-2_ 甲氧基-乙胺]-噻吩并[3, 2-d]嘧 P定-6-基}-芐基）_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]羊燒_3_醇；
[0050] (S) _[ 1-(4-氟-苯基）-2-甲氧基-乙基]_{6_ [4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基）-苯 基]-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0051] (S)-乙酸-2-苯基-2-[6-(4-哌啶-4-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]-乙酯；
[0052] (S)-乙酸-2- {6- [4- (4-甲基-哌嗪-1-甲基）-苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-氨基}-2-苯基-乙酯；
[0053] (S)-乙酸-2- {6- [6- (4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-噻吩[3, 2-d]嘧 啶-4-基胺}-2-苯基-乙酯；
[0054] (S)-乙酸-2- {6- [6- (4-乙基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-噻吩[3, 2-d]嘧 啶-4-基胺}-2-苯基-乙酯；
[0055] (S)-l-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-芐 基}-哌嗪-1-基）-乙酮。
[0056] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的制備方 法，包括步驟：
[0057] 在鈀催化劑的存在下，用式（1)化合物與式（la)化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式I 化合物：
[0059] 式中，各基團(tuán)的定義如本發(fā)明第一方面中所述。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，所述的鈀催化劑選自下組：二氯雙（三苯基膦）鈀、四（三苯基 膦）鈀、[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀，或其組合。
[0061] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：用式（3)化合物與R3X反應(yīng)，得到式I化 合物：
[0063] 其中，X選自下組：Cl、OTs。
[0064] 本發(fā)明的第三方面，提供了一種酪氨酸激酶抑制劑，所述的抑制劑含有抑制有效 量的如本發(fā)明第一方面中所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、光學(xué)異 構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
[0065] 在另一優(yōu)選例中，所述的酪氨酸激酶抑制劑是EGFR/HER2雙重抑制劑。
[0066] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有治療有效量 的如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu) 體、藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
[0067] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療與酪氨酸激酶過(guò)