表達和/或酪氨酸 激酶活性過高相關(guān)的疾病，或所述的藥物組合物用于治療與表皮生長因子受體相關(guān)的疾 病。
[0068] 在另一優(yōu)選例中，所述的表皮生長因子受體相關(guān)的疾病選自下組：細胞異常增殖、 形態(tài)變化、運動功能亢進、血管新生疾病、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移疾病，或其組合。
[0069] 本發(fā)明的第五方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的用途，用 于：
[0070] (a)制備酪氨酸激酶抑制劑；
[0071] (b)用于體外非治療性地抑制酪氨酸激酶的活性；
[0072] (c)用于體外非治療性地抑制腫瘤細胞生長；
[0073] (d)用于制備治療表皮生長因子受體活性相關(guān)的疾病的藥物。
[0074] 在另一優(yōu)選例中，所述的表皮生長因子受體活性相關(guān)的疾病選自下組：細胞異常 增殖、形態(tài)變化、運動功能亢進、血管新生疾病、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移疾病，或其組合。
[0075] 在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤細胞為A431細胞。
[0076] 在另一優(yōu)選例中，所述的酪氨酸激酶抑制劑為多靶點酪氨酸激酶抑制劑。
[0077] 在另一優(yōu)選例中，所述的表皮生長因子受體選自下組：EGFR和/或HER2。
[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述抑制的IC5。值為彡50nM。
[0079] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明第三方面或第四方面中，所述藥學上可接受的鹽是式I化合物的選自下組的鹽：無機酸鹽、有機酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽，或其組合；較佳 地，所述的鹽選自下組鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、 苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，或其組合；
[0080] 所述藥學上可接受的溶劑合物，是指式I化合物與選自下組的溶劑形成的溶劑合 物：水、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮，或其組合。
[0081] 應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0082] 本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，意外地制備了一類具有如式（I)所示結(jié)構(gòu)的化 合物，且所述的化合物是一類有效的酪氨酸激酶抑制劑，特別適合用作EGFR和/或HER2抑 制劑。基于上述發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0083] 術(shù)語
[0084] 在本發(fā)明中，所述的烷基包括直鏈或支鏈的烷基，所述的鏈烯基包括直鏈或支鏈 的鏈烯基，所述的鏈炔基包括直鏈或支鏈的鏈炔基，所述的鹵素為F、Cl、Br或I，優(yōu)選為F 或Br。
[0085] 除非特別說明，在本發(fā)明中，術(shù)語"取代"指基團上的一個或多個氫原子被選自下 組的取代基取代：C1~C4烷基、C3~C7環(huán)烷基、C1~C4烷氧基、鹵素、羥基、羧基（-C00H)、 C1~C4醛基、C2~C4酰基、C2~C4酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具 有1-3個取代基的取代苯基，所述取代基選自：鹵素、C1-C4烷基、氰基、0H、硝基、C3~C7 環(huán)烷基、C1~C4烷氧基、氣基。
[0086] 特別地，在本文中，除非特別說明，所提到的原子包括其所有同位素的形式，例如， 當提到"氫原子"時，指氫原子、氘原子、氚原子或其組合。在本發(fā)明中，某元素各種同位素 原子的豐度可以是該元素在自然界中天然存在的狀態(tài)，也可以是某種同位素富集的狀態(tài)。 [0087] 術(shù)語"C1~C4烷基"指具有1~4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團。
[0088] 特別地，除非特別說明，在本發(fā)明中，當未限定基團的碳原子個數(shù)時，指具有1-10 個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的基團。
[0089] 術(shù)語"碳原子數(shù)為3至10個的取代或未取代的單環(huán)或者多環(huán)含氮雜環(huán)基"指具有 3~10個碳原子的含氮環(huán)基，包括單環(huán)（例如哌嗪、哌啶、四氫吡咯、嗎啉環(huán)等）、二環(huán)或多 環(huán)（包括橋環(huán)、螺環(huán)）基，其中，上述的單環(huán)含氮雜環(huán)基例如（但并不限于）：批咯烷基、哌 嗪基、哌啶基、嗎啉基等，上述的多環(huán)含氮雜環(huán)基包括（但并不限于）：氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛 烷基，或如下所示的基團：
[0091] 或類似基團。
[0092] 術(shù)語"5~7元雜芳基"指具有5~7個碳原子或雜原子（選自N、0、S)的雜芳基， 例如吡咯基、吡啶基、呋喃基，或類似基團。
[0093] 在另一優(yōu)選例中，所述的雜環(huán)為飽和環(huán)或不飽和環(huán)。
[0094] 術(shù)語"C1~C4烷氧基"指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團。
[0095] 術(shù)語"烷基?；?或"烷基羰基"指具有"-C0-烷基"結(jié)構(gòu)的基團，例如甲基酰基、 乙基酰基、丙基?；?、異丙基酰基、丁基酰基、異丁基?；⒅俣』；⑹宥』；⒒蝾愃?基團。
[0096] 術(shù)語"含2~6個碳原子的酰胺基"指具有如"C1-C5烷基-C0NH-"所示結(jié)構(gòu)的基 團。
[0097] 術(shù)語"含1~6個碳原子的胺基-?；?或"含1~6個碳原子的胺基?；?指具 有如"NH2C0_"或"C1-C5烷基-NHC0-"所示結(jié)構(gòu)的基團，特別地，當所述的基團為"NH2C0_" 時，"胺基-?；?寫作"氨基-?；?。
[0098] 如本文所用，術(shù)語"氧代"是指基團上的兩個或兩個以上氫原子被一個或一個以上 氧原子所取代，例如，-CH2-被氧代后，形成-c(o)-的結(jié)構(gòu)。
[0099] 術(shù)語"藥學上可接受的溶劑合物"指相應的化合物與水、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮 的溶劑合物。
[0100] 式I化合物
[0101] 本發(fā)明提供了一種如式I所示的化合物：
[0102]
[0103] 其中：
[0104] Ri、R2各自獨立地選自下組：氫、取代或未取代的含1~6個碳原子的烷基、取代或 未取代的含1~6個碳原子的烷基?；?、取代或未取代的含3~6個碳原子的環(huán)烷基?；?取代或未取代的含2~6個碳原子的烯基?；?、取代或未取代的含6~10個碳原子的芳基 ?；?、磺?；⑷〈蛭慈〈暮?~6個碳原子的酰胺基、取代或未取代的含1~6個碳 原子的胺基?；?；
[0105] 或&、1?2與它們相連接的氮原子一起形成碳原子數(shù)為3至10個的取代或未取代的 單環(huán)或者雙環(huán)的含氮雜環(huán)基，或任意位置由氮原子、氧原子、硫原子置換的碳原子數(shù)為3至 10個的取代或未取代的單環(huán)或者雙環(huán)含氮雜環(huán)基；
[0106] 或&、R2與相連的氮原子及氮原子的鄰位碳原子共同構(gòu)成5~7元含氮雜芳基；
[0107] R3選自下組：氫、取代或未取代的含1~6個碳原子的烷基、取代或未取代的含 1~6個碳原子的烷基酰基、取代或未取代的含1~6個碳原子的酰胺基、取代或未取代的 含3~6個碳原子的環(huán)烷基?；?、取代或未取代的含2~6個碳原子的烯基?；⑷〈蛭?取代的含5~6個碳原子的芳基?；⑷〈蛭慈〈暮?~6個碳原子的烷基磷酸酯基； 較佳地，R3不為Η原子；
[0108] R為取代芳環(huán)或雜芳 上任意氫原子的一個或多個選自下組的取代基：鹵 素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、烷氧基、羥基、氨基、氰基、羥基-C1-C4烷基、C2-C10雜環(huán) 烷基、C2-C10雜環(huán)烷基-氧基、羧基，或C2-C6羧酸酯基；
[0109] 六巧選自下組：苯基、鹵素取代的苯基、（；-(：6烷基取代的苯基、聯(lián)苯基、鹵素取代的 聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、鹵素取代的噻吩基、CfC3烷基取代的噻吩基、呋喃基、鹵素取 代的呋喃基、CfC3烷基取代的呋喃基中的任意一種；
[0110] A、B、D各自獨立地選自下組：碳原子、氮原子、氧原子、硫原子或無；且A、B、D中至 多僅有一個為無；
[0111] η= 0、1 或 2;
[0112] 其中，所述的取代指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 羥基、氧代、硝基、C1~C6的鹵代烷基、C1~C6的烷基、C1~C6的烯基、C1~C6的炔基、 C3~C12的芳基、C3~C12的芳基烷基、C1~C6的烷氧基、C3~C12的芳基氧基、氨基、 C1~C6的?；被1~C6的烷基氨基甲?；3~C12的芳基氨基甲?；1~C6的 氨基烷基、C1~C6的?；?、羧基、C1~C6的羥烷基、C1~C6的烷基磺酰基、C5~C12的 芳基磺?；1~C6的烷基磺酰氨基、C5~C12的芳基磺酰氨基、C3~C12的芳烷基磺酰 氨基、C1~C6的烷基羰基、C1~C6的烯基酰基、C1~C6的酰氧基、C1~C6的羥基-酰 基、氰基、脲基、Cl~C6的烷基?；?、Cl~C6的環(huán)烷基?；⒒酋；?、氨基甲酸酯基；
[0113] 虛線為化學鍵或無。
[0114] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，A、B、D均為碳原子；
[0115] Ar2為苯基；和/或
[0116]RpR2各自獨立地選自下組：氫、含1~6個碳原子的烷基或取代的烷基、含1~ 6個碳原子的烷基?；?、含3~6個碳原子的環(huán)烷基?；⑷〈蛭慈〈暮?~6個碳原 子的烯基?；⑷〈蛭慈〈暮?~10個碳原子的芳基?；⒒酋；?、取代或未取代的含 2~6個碳原子的酰胺基、取代或未取代的含1~6個碳原子的胺基酰基；
[0117] 或&、R2與它們相連接的氮原子一起形成取代或未取代的C3~C10的雜環(huán)基，其 中，所述的雜環(huán)基具有1~3個選自下組的雜原子：0、S或N;
[0118] 或&、1?2與相連的氮原子及氮原子的鄰位碳原子共同構(gòu)成5~7元含氮雜芳基（即 形如表1中化合物3的情況）。
[0119] 更優(yōu)選地，所述的式I化合物如表1中所示。
[0120] 表 1
[0121]
[0122]
[0125] 式I化合物的制備方法
[0126] 本發(fā)明還提供了一種式I化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
[0127] 在鈀催化劑的存在下，用式（1)化合物（即不同取代基保護的2-(6-溴-噻吩 [3, 2-d]嘧啶-4-氨基）-2-苯基-乙醇）與式（la)化合物（不同取代的苯硼酸酯或苯硼 酸）進行偶聯(lián)反應，得到式I化合物：
[0129] 其中，各基團的定義如上文中所述，特別地，在式（la)中，二雜氧戊硼烷結(jié)構(gòu)中的 "B"代表硼原子。
[0130] 在另一優(yōu)選例中，所述的偶聯(lián)反應是Suzuki偶聯(lián)。
[0131] 在另一優(yōu)選例中，所述的鈀催化劑選自下組：二氯雙（三苯基膦）鈀、四（三苯基 膦）鈀、[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀，或其組合。
[0132] 或者所述式I化合物的制備方法包括步驟：用式（3)化合物與R3X反應，得到式I 化合物：
[0134] 其中，X選自下組：Cl、OTs。
[0135] 藥學上可接受的鹽
[0136] 本發(fā)明化合物的藥用形式可包括化合物本身，以及藥學上可接受的其他變化形 式，如光學異構(gòu)體，順反異構(gòu)體等，或者藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
[0137] 優(yōu)選地，所述的藥學上可接受的鹽包括（但并不限于）：無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸 鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等；烷基磺酸鹽，如甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽 等；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
[0138] 優(yōu)選地，所述的藥學上可接受的溶劑合物包括（但并不限于）：所述的化合物與 水、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮等的溶劑合物。
[0139] 式I化合物的用途
[0140] 經(jīng)研究，本發(fā)明所述的噻吩并嘧啶類衍生物具有表皮生長因子受體（EGFR)和/或 人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)的抑制活性， 因此，本發(fā)明所述的噻吩并嘧啶類衍生物或所述衍生物的互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu) 體、非對映異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物中的任意一種或幾種的混 合物，可應用于制備酪氨酸激酶抑制劑，尤其可應用于制備EGFR和/或HER2抑制劑。
[0141] 同時，所述的抑制劑可應用于制備預防或治療與表皮生長因子受體EGFR和/或 HER2相關(guān)疾病的藥物。具體說，可應用于制備預防或治療與表皮生長因子受體EGFR和/或 HER2相關(guān)的細胞異常增殖、形態(tài)變化、運動功能亢進、血管新生及腫瘤轉(zhuǎn)移疾病的藥物。
[0142] 另外，所述的抑制劑可應用于制備治療或預防與表皮生長因子受體EGFR和/或 HER2相關(guān)的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物。
[0143] 本專利所述抑制劑的活性成分優(yōu)選為表1中所示化合物，或所示化合物的互變異 構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物 中的任意一種或幾種的混合物。
[0144] 本發(fā)明的主要優(yōu)點包括：
[0145] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的噻吩并嘧啶類衍生物的結(jié)構(gòu)新穎，具有明顯的 EGFR抑制活性，而且部分化合物對VEGFR也具有明顯抑制活性，可望開發(fā)為酪氨酸激酶 EGFR或/和VEGFR抑制劑，用于制備預防或治療與表皮生長因子受體EGFR和/或血管生 長因子受體VEGFR相關(guān)的細胞異常增殖、形態(tài)變化以及運動功能亢進等相關(guān)疾病及與血管 新生或腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)疾病的藥物，尤其可望用于制備治療或預防與表皮生長因子受體EGFR 和/或血管生長因子受體VEGFR相關(guān)的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物，為發(fā)展新型具有低耐藥性 或能緩解早期抑制劑耐藥性的酪氨酸激酶抑制劑藥物提供了新的發(fā)展方向和途徑，具有廣 闊的應用前景和藥用價值。
[0146] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。
[0147] 下述實施例中所制得的化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振0HNMR)和質(zhì)譜（MS)予以 確定。
[0148] iNMR位移（δ)以百萬分之一（ppm)的單位給出。iHNMR的測定是用 Bruke