一種制備鹽酸青藤堿藥物制劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種制備鹽酸青藤堿藥物制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 青風(fēng)藤是一種較為常用的中草藥，性平，味苦、辛，歸肝、脾經(jīng)。具有祛風(fēng)濕、通經(jīng) 絡(luò)、利小便的功效，主要被應(yīng)用于風(fēng)濕痹痛，關(guān)節(jié)腫脹以及麻痹瘙癢等的治療。
[0003] 青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿、異青藤堿、華青藤堿、 短青藤次堿、尖青藤堿、雙青藤堿、乙基青藤堿、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧以 及四氫巴馬亭等。
[0004] 青藤堿是青風(fēng)藤中提取的一種生物堿單體，是青風(fēng)藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的主要 有效成分，臨床上常用其鹽酸鹽制劑治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療強(qiáng)直性脊椎炎以及 心律失常等癥，效果顯著。
[0005] 中國(guó)專利CN102603632A公開了一種非有機(jī)溶劑制備鹽酸青藤堿的方法，包括以 鹽酸浸潤(rùn)及滲漉提取的步驟，并通過上柱洗脫以及精制的步驟獲得鹽酸青藤堿提取物。上 述方法避免了使用有機(jī)溶劑，避免了有機(jī)溶劑對(duì)人體、環(huán)境等的傷害，更為安全、健康。但 是，上述方案中涉及的滲漉提取方式采用單滲漉法，導(dǎo)致使用的溶劑用量較大，而溶劑中浸 出的有效成分濃度差，浸出效率較低，通常還需將得到的滲漉液進(jìn)一步加熱濃縮，而這不僅 會(huì)造成資源以及能源的消耗，還會(huì)使部分提取物中有效成分因受熱分解或揮發(fā)而損失，進(jìn) 而造成后續(xù)制備鹽酸青藤堿藥物制劑時(shí)，存在成本消耗較大而產(chǎn)率較低的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中從青風(fēng)藤中提取鹽酸青藤堿存在提取 物成分的提取效率低、溶劑消耗量大，進(jìn)而造成制備鹽酸青藤堿藥物制劑存在成本較大而 產(chǎn)率較低的問題，進(jìn)而提供一種溶劑消耗少、提取效率高、節(jié)約成本、原料利用率高的制備 鹽酸青藤堿藥物制劑的方法。
[0007] 為此，本發(fā)明提供了一種制備鹽酸青藤堿藥物制劑的方法，包括以下步驟：
[0008] (1)取青風(fēng)藤原料粗粉，分裝至2-5個(gè)順序連接的滲漉筒內(nèi)，并分別加入 0. 1-lmol/L的HCL溶液充滿各所述滲漉筒，連接各滲漉筒，浸潤(rùn)12-24h;
[0009] (2)以0· 1-lmol/L的HCL溶液為滲漉液，從第一級(jí)滲漉筒的頂端進(jìn)液口進(jìn)液開始 滲漉操作；并在滲漉操作開始的同時(shí)即依次順序打開各所述滲漉筒的底端出液口，分別收 集一定量的初漉液；其中，最后一級(jí)收集的初漉液的量為填充其中的青風(fēng)藤重量的3-5體 積倍量；除最后一級(jí)外的其他級(jí)所述滲漉筒收集的初漉液的量為填充其中的青風(fēng)藤重量的 1-2. 5體積倍量；
[0010] (3)收集初漉液后，關(guān)閉除最后一級(jí)外的其他級(jí)滲漉筒的底端出液口，僅從最后一 級(jí)滲漉筒的底端出液口收集滲漉液；
[0011] (4)在收集所述續(xù)漉液的同時(shí)，通過各滲漉筒的底端取樣口取樣并利用薄層色譜 法進(jìn)行檢測(cè)以判斷各級(jí)滲漉筒中青風(fēng)藤的提取情況，待第一級(jí)所述滲漉筒中的青風(fēng)藤完完 全提取后，即取下第一級(jí)所述滲漉筒，同時(shí)將第二級(jí)所述滲漉筒的頂端進(jìn)液口與滲漉液瓶 連接進(jìn)行所述滲濾液的輸入，以此類推，直至全部滲漉筒中的青風(fēng)藤提取完全，并合并所有 滲漉液和所述初漉液；
[0012] (5)取所述滲漉液經(jīng)陽(yáng)離子交換樹脂或152型樹脂洗脫除鹽、精制處理得到所需 的鹽酸青藤堿；
[0013] (6)取步驟（5)中得到的鹽酸青藤堿，加入常規(guī)輔料、按照常規(guī)方法制成臨床可接 受的劑型。
[0014] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中，收集的最后一級(jí)所述滲漉筒的初漉液的量為填充其中 的青風(fēng)藤重量的4體積倍量；除最后一級(jí)外的其他級(jí)所述滲漉筒收集的初漉液的量為填充 其中的青風(fēng)藤重量的2體積倍量。
[0015] 所述步驟⑵中，所述滲漉液的流速為每千克藥材8-20ml/min。
[0016]所述步驟（1)中，在將所述青風(fēng)藤原料分裝前，還包括將青風(fēng)藤原料粗粉以0. 8-1 倍體積倍量的〇.Ι-lmol/L的HCL溶液浸潤(rùn)0. 5-6h的步驟。
[0017] 所述滲漉液為0· 3mol/L的HCL溶液。
[0018] 分裝入各級(jí)所述滲漉筒內(nèi)的所述青風(fēng)藤原料粗粉的量相同。
[0019]所述制劑包括片劑、注射劑、滴眼劑、膠囊劑、巴布劑、凍干粉針劑、腸溶片、緩釋 劑、大輸液。所述片劑優(yōu)選腸溶片、緩釋片劑、膜控型腸溶控釋片。所述注射劑也可以是緩 釋注射劑。
[0020] 所述方法制備得到的含鹽酸青藤堿藥物制劑。
[0021] 本申請(qǐng)意在討論重滲漉方式對(duì)所述重滲漉過程中滲漉液的用量情況，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)溶 劑消耗少、提取效率高、節(jié)約成本、原料利用率高的鹽酸青藤堿制劑的制備，其他對(duì)于滲漉 液的后處理操作、檢測(cè)操作及對(duì)提取得到的青風(fēng)藤的利用參照中國(guó)專利CN102603632A中 所述方法，例如，
[0022] 所述步驟（5)具體為：將滲濾液上已處理好的陽(yáng)離子交換樹脂或152型樹脂，徑高 比1 :8_12,上樣速度為2-5倍柱體積/小時(shí)，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色 譜檢測(cè)無(wú)生物堿斑點(diǎn)時(shí)停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無(wú)顏色時(shí)停止，用8-15%氨溶液 浸泡陽(yáng)離子交換樹脂或152型樹脂，用3-10%鹽酸溶液浸泡樹脂12小時(shí)，再用pH8-11的 氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用3-10 %鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用 硅鎢酸試液檢查有沉淀時(shí)接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無(wú)沉淀時(shí)停止，合并洗脫液， 用鹽酸或氨水中和至Ph6-8,初除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品；
[0023] 將上述鹽酸青藤堿粗品進(jìn)行精制：取鹽酸青藤堿粗品5-10重量份，用30-120體 積份的10-95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入1-15%重量倍的活性炭，保溫回 流10-30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95%的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú) 色，得鹽酸青藤堿。
[0024] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用常規(guī)的方法將得到的鹽酸青藤堿制為各種劑型，例如：
[0025] 腸溶片劑可采用以下方法制備：取原料鹽酸青藤10~30重量份、蔗糖35~55重 量份、淀粉26~46重量份、微晶纖維素17~37重量份、硬脂酸鎂0. 5~1. 5重量份；然后， 取上述鹽酸青藤堿，加蔗糖、淀粉、微晶纖維素、淀粉漿、硬脂酸鎂，混勻，制成顆粒，干燥，壓 制成片，包腸溶衣，即得。
[0026] 緩釋片劑可采用以下方法制備：取原料鹽酸青藤堿50~70重量份、羥丙甲纖維素 80~90重量份、預(yù)膠化淀粉70~90重量份、微晶纖維素80~90重量份、微粉硅膠1~2 重量份、硬脂酸鎂1~2重量份；然后取上述鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶 纖維素置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合20~40分鐘；再加入上述硬脂酸鎂和微粉硅膠，繼續(xù)混合 1~5分鐘，出料，壓片，包衣，鋁包，包裝即得。
[0027] 膜控型腸溶控釋片可采用以下方法制備：取片芯原料：鹽酸青藤堿90-150重量 份、乙基纖維素40-80重量份、微晶纖維素20-50重量份、乳糖120-150重量份、3%羥丙 甲纖維素水溶液20-50體積份、硬脂酸鎂4-8重量份，以及，腸溶膜控原料：丙烯酸樹脂RS 9-15重量份、丙烯酸樹脂RL1-2重量份、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯1-4重量份、鄰苯二 甲酸二乙酯2-4體積份、滑石粉3-6重量份、70-85%乙醇140-170體