阿考替胺中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種阿考替胺中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿考替胺是世界上首個(gè)獲批的功能性消化不良治療藥。
[0003] 目前，有關(guān)鹽酸阿考替胺合成的專利主要有CN96194002.6，CN98806579.7， CN201010571046.0，CN201210145398.9，CN201410024859.6，CN201310713514.7和 W02012077673。
[0004] 具體分析如下：
[0005] 合成路線1(參考專利:W0 9636619，CN96194002.6;申請(qǐng)日期，1996年5月16日）
[0006] ' U UM " Wl
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[0007] 此條工藝路線為化合物專利路線，工藝較穩(wěn)定，主原料易得，但是此路線用到二氯 類溶劑氯仿(殘留限度60ppm)，而且用到HC1氣體，對(duì)設(shè)備要求較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 2)合成路線2(參考專利:WO9858918，CN98806579.7;申請(qǐng)日期，1998年6月22日）
[0009]
[0010] \\ ^ 、CT v、〇H ?υι :*3M.2u.
[0011] 此專利工藝路線在脫甲基時(shí)沒有較好的選擇性，且此工藝用到了一類溶劑1，2-二 氯乙烷(殘留限度5ppm)。
[0012] 3)工藝路線3(參考專利:TO2006022252，CN201010571046.0;申請(qǐng)日期，2005年8 月23日）
[0014] 此工藝路線收率較高。但是，此工藝操作繁瑣，用到的三苯基硼酸酯價(jià)格較高，整 個(gè)過程中需要大量"易制毒"的二類溶劑甲苯(殘留限度890ppm)，整體分析，此工藝不利于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 4)工藝路線4(參考專利:CN201210145398·9;申請(qǐng)日期，2012年5月10日）
[0016] … ^Ο-^χ?^ΟΗ · HC：| · :3Η2〇
[0017] 此工藝路線過短，實(shí)際操作僅有兩步，不利于生產(chǎn)中過程中對(duì)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控 制，且使用到一類溶劑1，2-二氯乙烷。
[0018] 5)工藝路線5 (參考專利:ΕΡ2650277Α1;申請(qǐng)日期，2010年07月12日）
[0019]
[0020] 此工藝僅與"工藝路線3"在制備2-羥基-4,5_二甲氧基苯甲酸的方法上有區(qū)別:此 路線通過溴化3，4-二甲氧基苯甲酸后再堿解得到2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸。且此路線 用到溴素，有強(qiáng)腐蝕性，毒性較高，對(duì)設(shè)備要求較高。整體分析，此工藝不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0021] 6)工藝路線6(參考專利：CN201410024859.6,申請(qǐng)日期，2014年1月20日； CN201310713514.7,申請(qǐng)日期，2013年 12月23 日）
[0022]
[0023]此工藝路線用到羥基保護(hù)基，有利于減少副產(chǎn)物，提高中間體質(zhì)量，但是用到的保 護(hù)劑2-叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TBS0TF)較昂貴，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0024]此外，天津大學(xué)碩士畢業(yè)論文對(duì)上述的"工藝路線Γ與"工藝路線2"進(jìn)行了探討， 并在"工藝路線Γ的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改善，但其改變并未對(duì)"工藝路線Γ產(chǎn)生較大改觀，不能 實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種阿考替胺中間體的制備方法，利 用簡(jiǎn)單易得的起始原料，降低生產(chǎn)成本，反應(yīng)條件溫和，沒有昂貴試劑，反應(yīng)收率高。
[0026]本發(fā)明所述的阿考替胺中間體的制備方法，將2，4,5_三甲氧基苯甲酸制備成酰 氯，再與硫脲縮合，然后再與鹵代丙酮酸烷烴酯合環(huán)，制備阿考替胺中間體化合物I;所述的 阿考替胺中間體的結(jié)構(gòu)式為：
[0027]
[0028]其中:R為碳原子個(gè)數(shù)大于等于1的烷烴基。
[0029]鹵代丙酮酸烷烴酯的結(jié)構(gòu)式為
式中X為氟、氯、溴或碘。本發(fā)明的方 法使用的鹵代丙酮酸烷烴酯主要為溴代乙酸乙酯或溴代乙酸甲酯；另外使用了硫脲，降低 生產(chǎn)成本。
[0030]本發(fā)明所述的阿考替胺中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0031] (1)將2，4，5-三甲氧基苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，然后加入氯化亞砜與甲苯，加熱反 應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓濃縮得到化合物m;
[0032] (2)將化合物m和硫脲溶于溶劑中，升溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將體系濃縮，得到化合 物IV;
[0033] (3)將化合物IV、溶劑、溴代丙酮酸乙酯與碳酸鉀依次加入到反應(yīng)瓶中，加熱反應(yīng)， 得阿考替胺中間體化合物I。
[0034] 反應(yīng)方程式如下：
[0035]
[0036]其中：
[0037] 步驟(1)中2,4,5_三甲氧基苯甲酸與氯化亞砜摩爾比為1:1.4~1.6。
[0038]步驟(1)中加熱反應(yīng)為加熱至75~85°C，保溫反應(yīng)1~2小時(shí)。
[0039] 步驟(2)中化合物m和硫脲的摩爾比為1:1.0-1. 1。
[0040] 步驟(2)中升溫反應(yīng)為升溫至回流，反應(yīng)2-6小時(shí)。
[0041]步驟(2)中的溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或1，2_二氯乙烷，優(yōu) 選為四氫呋喃。
[0042] 步驟(3)中化合物IV、溴代丙酮酸乙酯、碳酸鉀的摩爾比為：1:1.05-1.15:1.05~ 1.15〇
[0043]步驟(3)中加熱反應(yīng)為加熱至回流，保溫反應(yīng)2~3小時(shí)。
[0044] 步驟(3)中溶劑為甲醇、無水乙醇或異丙醇，優(yōu)選為無水乙醇。
[0045]作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明所述的阿考替胺中間體的制備方法，包括以下 步驟：
[0046]將2，4，5-三甲氧基苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，然后加入氯化亞砜與甲苯，給熱至體 系回流，保溫反應(yīng)1~2h，反應(yīng)完畢后減壓濃縮得到化合物m;
[0047]用四氫呋喃將化合物m溶解后，攪拌下滴入裝有硫脲的四氫呋喃溶液的反應(yīng)瓶 中，滴加完畢后，給體系升溫至回流，反應(yīng)完畢后，將體系濃縮，得到化合物IV;
[0048]將化合物IV、無水乙醇、溴代丙酮酸乙酯與碳酸鉀依次加入到反應(yīng)瓶中，給熱至回 流，保持回流反應(yīng)2~3h，減壓蒸出乙醇，加水，過濾、水洗，得粗品，用乙醇精制得到成品。
[0049]本發(fā)明是一種由2,4,5_三甲氧基苯甲酸、硫脲、鹵代丙酮酸烷烴酯為原料制備阿 考替胺中間體的新方法，本發(fā)明的化合物可以用來制備鹽酸阿考替胺，然后通過使用傳統(tǒng) 技術(shù)和輔料，配制成適合口服的藥物。
[0050]綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0051]本發(fā)明利用簡(jiǎn)單易得的起始原料，降低了生產(chǎn)成本。此工藝路線先進(jìn)，反應(yīng)條件溫 和，反應(yīng)收率高，三廢少，沒有昂貴和有毒試劑，反應(yīng)溶劑易分離和再利用，經(jīng)蒸餾可套用， 易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)保效益。
【具體實(shí)施方式】
[0052]下面結(jié)合實(shí)施例