對本發(fā)明做進一步說明。
[0053] 實施例1
[0054] 化合物m的制備:將n2.12g(0.01m〇l)加入到反應瓶中，然后加入氯化亞砜1.66g (0.014mol)與甲苯10.61111，給熱至體系回流，保溫反應1.511，反應完畢后減壓濃縮得到化合 物m;
[0055] 化合物IV的制備:將濃縮得到化合物ΙΠ(理論含0.Olmol)溶于四氫呋喃中，然后將 其滴加至含有硫脲〇. 84g(0.01lmo1)的四氫呋喃16.0ml溶液的反應瓶中，滴加完畢后，給體 系升溫至回流，反應完畢后，將體系濃縮，得到化合物IV;
[0056]化合物I的制備：將濃縮得到化合物IV(理論含0 .Olmol)溶于25ml甲醇中，然后加 入溴代丙酮酸乙酯2.05(0.0105111〇1)與碳酸鉀1.458(0.0105)，給熱至回流，保持回流反應 2.5 ± 0.5h，減壓蒸出甲醇，加水攪拌，過濾、水洗，鼓風干燥得粗品；
[0057]化合物I的精制：將粗品分散于30.0ml無水乙醇中，加熱至回流，保溫攪拌20min， 然后降溫至5°C，保溫攪拌30min，過濾，少量無水乙醇洗滌，45°C鼓風干燥得到精制品，產(chǎn)量 2.31g，收率63.1%，HPLC純度98.1%。
[0058] 實施例2
[0059] 化合物m的制備:將n2.12g(0.01m〇l)加入到反應瓶中，然后加入氯化亞砜1.90g (0.016mo1)與甲苯11.6ml，給熱至體系80 ± 5°C，反應1.5h，反應完畢后減壓濃縮得到化合 物m;
[0060] 合物IV的制備:將濃縮得到化合物m(理論含0.0lmo1)溶于四氫呋喃中，然后將其 滴加至含有硫脲0.76g(0.OlOmol)的四氫呋喃15.0ml溶液的反應瓶中，滴加完畢后，給體系 升溫至回流，TLC顯示2h反應完畢，將體系濃縮，得到化合物IV;
[0061] 化合物I的制備：將濃縮得到化合物IV(理論含0.0lmo1)溶于30ml無水乙醇中，然 后加入溴代丙酮酸乙酯2.24(0.0115111〇1)與碳酸鉀1.598(0.0115)，給熱至回流，保持回流 反應1.5h，減壓蒸出無水醇，加水攪拌，過濾、水洗，得粗品；
[0062]化合物I的精制：將粗品分散于30.0ml無水乙醇中，加熱至回流，保溫攪拌20min， 然后降溫至5°C，保溫攪拌30min，過濾，少量無水乙醇洗滌，45°C鼓風干燥得到精制品。產(chǎn)量 2 · 46g，收率67 · 2 %，HPLC純度98 · 4 %。
[0063] 實施例3
[0064] "一鍋法"制備化合物I:將Π2.12g(0.0lmo1)加入到反應瓶中，然后加入氯化亞砜 1.78g(0.015mo1)與甲苯10.6ml，給熱至體系80 ± 5°C，保溫反應1.5h，反應完畢后減壓濃縮 得到化合物m;將濃縮得到化合物m溶于四氫呋喃中，然后將其滴加至含有硫脲0.80g (0.0105mol)的四氫呋喃16.0ml溶液的反應瓶中，滴加完畢后，給體系升溫至回流，反應完 畢后，將體系濃縮，得到化合物IV;將濃縮得到化合物IV溶于25ml無水乙醇中，然后加入溴 代丙酮酸乙酯2.15(0.011111〇1)與碳酸鉀1.528(0.011111〇1)，給熱至回流，保持回流反應111， 減壓蒸出無水醇，加水攪拌，過濾、水洗，得粗品；將粗品分散于30.0ml無水乙醇中，加熱至 回流，保溫攪拌15min，然后降溫至10°C，保溫攪拌30min，過濾，少量無水乙醇洗滌，40°C鼓 風干燥得到精制品，產(chǎn)量2.45g，收率66.9%，HPLC純度98.5%。
【主權(quán)項】
1. 一種阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于:將2，4,5_三甲氧基苯甲酸制備成酰 氯，再與硫脲縮合，然后再與鹵代丙酮酸烷烴酯合環(huán)，制備阿考替胺中間體化合物I;所述的 阿考替胺中間體的結(jié)構(gòu)式為：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于:R為碳原子個數(shù)大 于等于1的烷烴基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于：鹵代丙酮酸烷烴酯 的結(jié)構(gòu)式為式中X為氟、氯、溴或碘。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于:包括以下步 驟： (1) 將2，4,5_三甲氧基苯甲酸加入到反應瓶中，然后加入氯化亞砜與甲苯，加熱反應， 反應完畢后減壓濃縮得到化合物m; (2) 將化合物m和硫脲溶于溶劑中，升溫反應，反應完畢后，將體系濃縮，得到化合物 IV； (3) 將化合物IV、溶劑、溴代丙酮酸乙酯與碳酸鉀依次加入到反應瓶中，加熱反應，得阿 考替胺中間體化合物I。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于:步驟（1)中2,4,5_ 三甲氧基苯甲酸與氯化亞砜摩爾比為2:2.8-3.2;步驟（1)中加熱反應加熱至75~85°C，保 溫反應1~2小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于：步驟(2)中化合物 m和硫脲的摩爾比為1:1.0-1.1。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于：步驟(2)中升溫反 應為升溫至回流，反應2-6小時;步驟(2)中的溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲 烷或1，2_二氯乙烷。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于：步驟(3)中化合物 IV、溴代丙酮酸乙酯和碳酸鉀的摩爾比為:1:1.05-1.15:1.05-1.15。9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于：步驟(3)中加熱反 應加熱至回流，保溫反應2~3小時;步驟(3)中溶劑為甲醇、無水乙醇或異丙醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿考替胺中間體的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： (1) 將2,4,5_三甲氧基苯甲酸加入到反應瓶中，然后加入氯化亞砜與甲苯，給熱至80土 5°C，保溫反應1~2h，反應完畢后減壓濃縮得到化合物m; (2) 用四氫呋喃將化合物m溶解后，攪拌下滴入裝有硫脲的四氫呋喃溶液的反應瓶中， 滴加完畢后，給體系升溫至回流，反應完畢后，將體系濃縮，得到化合物IV; (3)將化合物IV、無水乙醇、溴代丙酮酸乙酯與碳酸鉀依次加入到反應瓶中，給熱至回 流，保持回流反應2~3h，減壓蒸出乙醇，加水，過濾、水洗，得粗品，用乙醇精制得到成品。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種阿考替胺中間體的制備方法。將2,4,5-三甲氧基苯甲酸制備成酰氯，再與硫脲縮合，然后再與鹵代丙酮酸烷烴酯合環(huán)，制備阿考替胺中間體化合物Ⅰ；所述的阿考替胺中間體的結(jié)構(gòu)式為：本發(fā)明利用簡單易得的起始原料，降低了生產(chǎn)成本。此工藝路線先進，反應條件溫和，反應收率高，三廢少，沒有昂貴和有毒試劑，反應溶劑易分離和再利用，經(jīng)蒸餾可套用，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟環(huán)保效益。
【IPC分類】C07D277/56
【公開號】CN105439978
【申請?zhí)枴緾N201510938183
【發(fā)明人】趙承彪, 孫濱, 馬慶雙, 王曉光
【申請人】山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月15日