五元雜環(huán)（或酰胺）-黃酮類化合物-苦參堿三元軛聯(lián)物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成和藥物領(lǐng)域，具體涉及用于治療細(xì)菌感染的五元雜環(huán)(或酰 胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物和用途，特別是涉及五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合 物-苦參堿三元輒聯(lián)物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 20世紀(jì)后半期，隨著抗生素的廣泛使用，人類對致病菌的控制水平得到了極大的 改善;隨之而來的細(xì)菌耐藥問題，也日漸凸顯。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬 古霉素腸球菌(VRE)和全耐藥的鮑曼不動桿菌(Ab)給感染類疾病的臨床治療帶來了極大的 挑戰(zhàn)，細(xì)菌耐藥正在嚴(yán)重威脅著人類治療醫(yī)院和社區(qū)普通感染的能力。
[0003]目前新型抗生素的發(fā)現(xiàn)速度明顯下降，而開發(fā)難度和成本日益增加，因此急需開 創(chuàng)一種新的抗菌藥物發(fā)現(xiàn)模式，從天然產(chǎn)物及其衍生物中尋找先導(dǎo)物不失為抗菌藥物研發(fā) 的一條快捷途徑?？鄥A是一種喹諾里西啶類天然生物堿，來源于豆科植物苦參的干燥根、 植株、果實(shí)以及山豆根的地上部分，苦參堿及其衍生物13-甲氧基苦參堿對金黃色葡萄球 菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和白色念珠菌具有一定的抑制作用 [1]，以甘草查爾酮A為代表的黃 酮類化合物的抗菌活性亦早已得到證實(shí)[2]，但它們的抗菌活性總體較弱，不適合作為抗菌 藥物直接使用。五元雜環(huán)(或酰胺)是藥物化學(xué)研究中經(jīng)常使用的連接基團(tuán)，其中1，2,3_三 唑類化合物作為藥效團(tuán)，可耐受體內(nèi)的酸、堿、氧化還原等苛刻條件 [3]，提升藥效，改變藥物 的代謝動力學(xué)性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)離子調(diào)節(jié)的功能等[4]，已引起人們足夠的重視。
[0004] 本發(fā)明提供一種化學(xué)合成的五元雜環(huán)（或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián) 物和用途。實(shí)驗(yàn)證明，該三元輒聯(lián)物體系對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、大腸桿菌 (E.coli)、鮑曼不動桿菌(Ab)、綠膿桿菌(P.aeruginosa)的最低抑菌濃度MIC達(dá)到微摩水 平，其抗菌效果不僅明顯優(yōu)于苦參堿和查爾酮配伍使用，而且強(qiáng)于我們前期研究的苦參堿-查爾酮二元雜合物，因此本發(fā)明的五元雜環(huán)(或酰胺)_黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物作 為抗菌藥物用于臨床抗感染治療領(lǐng)域具有重大的潛在價值。
[0005] 參考文獻(xiàn)
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有高效抗菌活性的五元雜環(huán) (或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物。
[0011]本發(fā)明的第二個目的是提供一種五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元 輒聯(lián)物作為抗菌藥物的用途。
[0012] 本發(fā)明的目的主要通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0013] -種五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物具有下述結(jié)構(gòu)：
[0014]
[0015] 其中，R為羥基、烷氧基、氨基、硝基、6個碳原子以下直鏈或支鏈烴基中的一種;X為

內(nèi)酰亞胺? ^ 1，2,3-三唑? 四氫1，3-噁唑習(xí)酰胺 -'
.，
基團(tuán)中的一種;Υ為〇，S，N原子中的一種;η= 1-3。
[0016] -種五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物在制備抗菌藥物中的 應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明所涉及的五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物在抗菌方 面有顯著的效果，可用于預(yù)防和治療11^4，？. &虹114.(3〇1丨413等臨床常見致病菌。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中7-羥基黃酮的制備工藝流程圖。
[0019] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例2中7-炔丙氧基黃酮的制備工藝流程圖。
[0020] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例3中7-炔丁氧基黃酮的制備工藝流程圖。
[0021 ]圖4為本發(fā)明實(shí)施例4中7-炔戊氧基黃酮的制備工藝流程圖。
[0022]圖5為本發(fā)明實(shí)施例5中13β_疊氮基苦參堿的制備工藝流程圖。
[0023]圖6為本發(fā)明實(shí)施例6中1，2,3_三唑-7-亞甲氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物的制 備工藝流程圖。
[0024]圖7為本發(fā)明實(shí)施例7中1，2，3-三唑-7-乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物的制備 工藝流程圖。
[0025]圖8為本發(fā)明實(shí)施例8中1，2,3_三唑-7-丙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物的制備 工藝流程圖。
[0026] 圖9為本發(fā)明實(shí)施例9中13-氯乙酰氨基苦參堿的制備工藝流程圖。
[0027] 圖10為本發(fā)明實(shí)施例10中13-氯丙酰氨基苦參堿的制備工藝流程圖。
[0028] 圖11為本發(fā)明實(shí)施例11中13-氯丁酰氨基苦參堿的制備工藝流程圖。
[0029] 圖12為本發(fā)明實(shí)施例12中酰胺基-7-乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物的制備工 藝流程圖。
[0030] 圖13為本發(fā)明實(shí)施例13中酰胺基-7-丙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物的制備工 藝流程圖。
[0031] 圖14為本發(fā)明實(shí)施例14中酰胺基-7-丁氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物的制備工 藝流程圖。
[0032]圖15為本發(fā)明實(shí)施例15中N_( 13-苦參堿)_順丁烯二酰亞胺的制備工藝流程圖。[0033]圖16為本發(fā)明實(shí)施例16中N-(13-苦參堿)-2-羥基乙氧基-丁二酰亞胺的制備工藝 流程圖。
[0034]圖17為本發(fā)明實(shí)施例17中內(nèi)酰亞胺-7-羥乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物的制 備工藝流程圖。
[0035]圖18為本發(fā)明實(shí)施例18中13_( 3_氯_2_羥基-丙氨基)_苦參喊的制備工藝流程圖。
[0036]圖19為本發(fā)明實(shí)施例19中氨基丙二醇-7-羥基黃酮-13-苦參堿的制備工藝流程 圖。
[0037]圖20為本發(fā)明實(shí)施例20中四氫1，3_惡唑-7-羥基黃酮-13-苦參堿的制備工藝流程 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0038]下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，其目的僅在于更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容 而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍：
[0039]實(shí)施例1 7-羥基黃酮的制備
[0040] 將2，4_二羥基苯乙酮4.5g(30mmol)，30g無水K2CO3溶于150mL丙酮中，攬摔lOmin， 滴加7mL苯甲酰氯，加熱回流12h;冷卻至室溫，過濾，濾餅以10mL丙酮洗滌，干燥得到白色固 體;未經(jīng)處理直接用于下步反應(yīng)。將上述固體加入到10%乙酸水溶液500mL中，攪拌30min， 過濾，水洗濾餅，干燥，丙酮重結(jié)晶，得到2，4-二羥基-二苯甲酰甲烷8.4g，收率78 %。取2，4-二羥基-二苯甲酰甲烷5g，醋酸鈉15g溶于90mL醋酸中，加熱回流15h，冷卻至室溫，過濾，依 次用沸水、5 %NaHC03，沸水洗滌，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得到7-羥基黃酮3g，收率90 % (合 成路線圖見圖1)。
[0041]實(shí)施例2 7-炔丙氧基黃酮的制備
[0042]取7_羥基黃酮0.5g(2.lmmol)和0.53g無水K2CO3U.5eq)，加入丙酮20mL，攪拌 30min，加入3-溴丙炔261yL(1.5eq)，回流12h，冷卻，過濾，濾餅以少量丙酮洗滌，減壓除去 過量的3-溴丙炔和溶劑丙酮，以石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得到7-炔丙氧基黃酮0.57g，收率 98% (合成路線見圖2)。
[0043]實(shí)施例3 7-炔丁氧基黃酮的制備
[0044] 取3-丁炔-1-醇lg(14· 3mmol)和2 · 19mL三乙胺（1 ·leq)溶于15mL二氯甲烷，緩慢加 入3g對甲苯磺酰氯（1.leq)，攪拌30min，濃縮除去溶劑；加入乙腈15mL，7-羥基黃酮2.17g(9.lmmo1)和Cs2C031.36g(1.5eq)，回流12h，濃縮除去溶劑，以石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，得 到7-炔丁氧基黃酮1.64g，收率62% (合成路線見圖3)。
[0045]實(shí)施例4 7-炔戊氧基黃酮的制備
[0046] 取7-羥基黃酮0.5g(2.lmmol)和無水0.63gCs2C〇3(2eq)，加入乙腈20mL，加入5-氯 戊炔270yL(1.2eq)，回流12h，冷卻，過濾，濾餅以少量乙腈洗滌，減壓除去過量的5-氯戊炔 和溶劑乙腈，以石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到7-炔戊氧基黃酮0.58g，收率91 % (合成路線 見圖4)。
[0047] 實(shí)施例5 13β_疊氮基苦參堿
[0048] 將疊氮基三甲基硅烷5.9g、乙酸2.9g與甲苯20mL置于50mL單口瓶中，室溫攪拌 30min，依次加入槐果堿2g和二氮雜二環(huán)(DBU)0.25g，室溫攪拌36h