;旋蒸除去甲苯，于40°C條件下減壓干燥(<l〇〇Pa)2h;得到13β-疊氮基苦參堿，為淺黃色油狀物，用四氫呋喃稀釋到 20mL待用(合成路線見圖5)。
[0049] 實(shí)施例6 1，2,3_三唑-7-亞甲氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物 [0050]取7-炔丙基黃酮0.3mmol與等摩爾量的13-疊氮基苦參堿（四氫呋喃溶液），加入五 水合硫酸銅(〇. 〇5eq)、L-抗壞血酸鈉(0.1Oeq)和3mL水，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。硅 膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯：乙醇:氨水= 92:3:5)，分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率約76% (合 成路線見圖6)。
[0051 ] 實(shí)施例7 1，2,3_三唑-7-乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物 [0052]取7-炔丁基黃酮0.3mmol與等摩爾量的13-疊氮基苦參堿（四氫呋喃溶液），加入五 水合硫酸銅(〇. 〇5eq)、L-抗壞血酸鈉(0.10eq)和3mL水，室溫?cái)嚢?6h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。硅 膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯：乙醇:氨水= 92:3:5)，分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率約70% (合 成路線見圖7)。
[0053] 實(shí)施例8 1，2,3_三唑-7-丙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物 [0054]取7-炔丙基黃酮0.3mmol與等摩爾量的13-疊氮基苦參堿（四氫呋喃溶液），加入五 水合硫酸銅(〇. 〇5eq)、L-抗壞血酸鈉(0.10eq)和3mL水，室溫?cái)嚢?4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。硅 膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯：乙醇:氨水= 92:3:5)，分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率約70% (合 成路線見圖8)。
[0055]實(shí)施例9 13-氯乙酰氨基苦參堿
[0056]將13β-疊氮基苦參堿2g(四氫呋喃溶液）中加入10%Pd/C0.2g，室溫下氫氣還原 20min，過(guò)濾除去催化劑，濃縮溶液，以四氫呋喃重結(jié)晶，得到13-氨基苦參堿1.82g，收率 91.0%。取13-氨基苦參堿0.1g，65yL三乙胺溶于2mL四氫呋喃中，分別加入等摩爾的氯乙酰 氯，室溫下攪拌15min，濃縮除去四氫呋喃，得到13-氯乙酰氨基苦參堿，直接用于下步反應(yīng) (合成路線見圖9)。
[0057]實(shí)施例10 13-氯丙酰氨基苦參堿
[0058]取13-氨基苦參堿0.1g，65yL三乙胺溶于2mL四氫呋喃中，分別加入等摩爾的氯丙 酰氯，室溫下攪拌30min，濃縮除去四氫呋喃，得到13-氯丙酰氨基苦參堿，直接用于下步反 應(yīng)(合成路線見圖10)。
[0059] 實(shí)施例11 13-氯丁酰氨基苦參堿
[0060] 取13-氨基苦參堿0.1g，65yL三乙胺溶于2mL四氫呋喃中，分別加入等摩爾的氯丁 酰氯，室溫下攪拌30min，濃縮除去四氫呋喃，得到13-氯丁酰氨基苦參堿，直接用于下步反 應(yīng)(合成路線見圖11)。
[0061 ]實(shí)施例12酰胺基-7-乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物
[0062]將得到的13-氯乙酰氨基苦參堿溶于乙腈中，加入7-羥基黃酮（l.leq)和Cs2C03 (1.5eq)，回流6h，濃縮除去溶劑;硅膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯/乙醇/氨水=90:5:5)， 分離得到酰胺基-7-乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物(合成路線見圖12)。
[0063]實(shí)施例13酰胺基-7-丙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物
[0064]將得到的13-氯丙酰氨基苦參堿溶于乙腈中，加入7-羥基黃酮（l.leq)和Cs2C03 (1.5eq)，回流8h，濃縮除去溶劑;硅膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯/乙醇/氨水=90:5:5)， 分離得到酰胺基-7-丙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物(合成路線見圖13)。
[0065]實(shí)施例14酰胺基-7-丁氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物
[0066]將得到的13-氯丁酰氨基苦參堿溶于乙腈中，加入7-羥基黃酮（l.leq)和Cs2C03 (1.5eq)，回流12h，濃縮除去溶劑;硅膠柱層析（200-300目，乙酸乙酯/乙醇/氨水= 90: 5: 5)，分離得到酰胺基-7-丁氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物(合成路線見圖14)。
[0067] 實(shí)施例15N_( 13-苦參堿)_順丁烯二酰亞胺
[0068]將13-氨基苦參堿lg溶于乙腈中，加入順丁烯二酸酐（1.5eq)，回流5h，濃縮除去溶 劑;硅膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯/乙醇/氨水= 90:5: 5)，分離得到N-(13-苦參堿)-順 丁烯二酰亞胺(合成路線見圖15)。
[0069] 實(shí)施例16N_( 13-苦參堿)-2_羥基乙氧基-丁二酰亞胺
[0070]將得到的N-(13_苦參堿)_丁二酰亞胺溶于乙腈中，加入乙二醇，回流6h，濃縮除去 溶劑;硅膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯/乙醇/氨水=90:5:5)，分離得到N-( 13-苦參堿)-2-羥基乙氧基-丁二酰亞胺(合成路線見圖16)。
[0071]實(shí)施例17內(nèi)酰亞胺-7-輕乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物 [0072]將得到的N-(13_苦參堿)-2_羥基乙氧基-丁二酰亞胺溶于四氫呋喃中，加入等摩 爾量的對(duì)甲苯磺酰氯和三乙胺，室溫?cái)嚢?0min;加入7-羥基黃酮（1.leq)和Cs2C03( 1.5eq)， 回流12h，濃縮除去溶劑;硅膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯/乙醇/氨水= 90:5:5)，分離得 到內(nèi)酰亞胺-7-羥乙氧基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物，收率約78%(合成路線見圖17)。 [00 73] 實(shí)施例18 13-(3-氣_2_羥基-丙氛基)-苦參喊
[0074] 將得到的13-氨基苦參堿溶于乙腈中，加入環(huán)氧氯丙烷（1.leq)和Cs2C03(l.5eq)， 室溫?cái)嚢?h，濃縮除去溶劑;硅膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯/乙醇/氨水= 90:5:5)，分離 得到13- (3-氯-2-羥基-丙氨基)-苦參堿(合成路線見圖18)。
[0075] 實(shí)施例19氨基丙二醇-7-羥基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物
[0076]將得到的13-(3-氯-2-羥基-丙氨基）_苦參堿溶于乙腈中，加入7-羥基黃酮 (1.leq)和Cs2C03(l. 5eq)，回流12h，濃縮除去溶劑;硅膠柱層析(200-300目，乙酸乙酯/乙 醇/氨水= 90:5:5)，分離得到氨基丙二醇-7-羥基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物(合成路線見 圖 19)。
[0077] 實(shí)施例20四氫1，3-惡唑-7-羥基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物
[0078]將得到的氨基丙二醇-7-羥基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物溶于乙腈中，加入固體 光氣（1 · 1eq)和Cs2C〇3 (1 · 5eq)，室溫?cái)嚢?2h，濃縮除去溶劑;硅膠柱層析（200-300目，乙酸 乙酯/乙醇/氨水=90 :5: 5 )，分離得到四氫1，3-惡唑-7-羥基黃酮-13-苦參堿三元輒聯(lián)物， 收率約79% (合成路線見圖20)。
[0079]實(shí)施例21五元雜環(huán)(或酰胺)_黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物抗菌活性的研究
[0080]按照本發(fā)明實(shí)施例1-20的方法制備的五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿 三元輒聯(lián)物的體外抗菌藥效學(xué)評(píng)價(jià)，包括如下步驟：
[0081 ] 1.菌懸液配制
[0082] 將各種細(xì)菌進(jìn)行提純后，孵育，搖菌，后將菌液用MH培養(yǎng)基稀釋至105CFU/ml。
[0083] 2.]\0(：與]\?(：的測(cè)定
[0084] 每孔加入100yL藥液和100yL菌液，混勻后，放入37°C恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)18h后，取出， 觀察混合液由渾濁變?yōu)槌吻宓臐舛仁荕IC，往后濃度的混合液，取1OOyL均勻涂布于固體培 養(yǎng)基上，菌落數(shù)小于5個(gè)的濃度是MBC，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1-4。
[0085]表1 丁二酰亞胺-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物的抗菌活性(μΜ)
[0086]

[0087] 表2 1，2,3-三唑-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物的抗菌活性(μΜ)
[0088]

[0089] 表3四氫1，3-惡唑-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物的抗菌活性(μΜ)
[0090]

[0091 ]表4酰胺-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物的抗菌活性(μΜ) [0092]

【主權(quán)項(xiàng)】
1. 五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)：其中，R為羥基、烷氧基、氨基、硝基、6個(gè)碳原子以下直鏈或支鏈烴基中的一種;X為內(nèi)酰 亞胺環(huán)， 酰胺 9基團(tuán)中的一種;Y為〇，S，N原子中的一種;n = l-3。2. 權(quán)利要求1所述的五元雜環(huán)(或酰胺)_黃酮類化合物-苦參堿三元輒聯(lián)物在制備抗菌 藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元軛聯(lián)物和用途。所述的五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元軛聯(lián)物和用途具有如下結(jié)構(gòu)：本發(fā)明的五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元軛聯(lián)物具有高效的抗菌活性，在抗菌藥物開發(fā)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明所涉及的五元雜環(huán)(或酰胺)-黃酮類化合物-苦參堿三元軛聯(lián)物在抗菌方面有顯著的效果，可用于預(yù)防和治療MRSA，P.aeru，E.coli，Ab等臨床常見致病菌。
【IPC分類】C07D471/22, A61P31/04
【公開號(hào)】CN105440033
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510778709
【發(fā)明人】劉天軍, 許曾平, 劉基強(qiáng), 洪閣, 趙力揮
【申請(qǐng)人】劉天軍
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年11月14日