口山酮化合物及其制備方法、藥物組合物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及天然化合物領(lǐng)域，特別是涉及一種口山酮類化合物及其制備方法、藥 物組合物和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是當(dāng)前威脅人類健康和生命的主要疾病。在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家，腫瘤是僅 次于心血管病的第二大死亡原因。腫瘤也是嚴(yán)重危害我國人民健康的重大疾病，我國的腫 瘤研究也受到政府的重視，控制腫瘤已成為我國衛(wèi)生戰(zhàn)略重點(diǎn)之一。
[0003] 腫瘤的治療方法包括外科手術(shù)和放化療。當(dāng)前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物的突出問題 是有效率低、選擇性差（毒性大）和對耐藥性腫瘤的不敏感。另外，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也是腫瘤治 療的難點(diǎn)。因此，研究選擇性好、療效高、靶點(diǎn)明確以及對非靶器官無副作用的抗腫瘤藥物 是藥學(xué)工作者的重大研究課題。
[0004] 云樹（GarciniacowaRoxb.)是金絲桃科藤黃屬的植物。分布于安達(dá)曼群島、中南 半島、孟加拉、印度、馬來群島以及中國大陸的云南等地。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的旨在提供兩種可從云樹中提取獲得的抗腫瘤化合物及其制備方法 和用途。
[0006] 具體地說，本發(fā)明的第一方面是提供了一種化合物A，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或前藥，所述化合物A可從云樹中提取獲得且具有下列結(jié)構(gòu)式（I):
[0007]
[0008] 本發(fā)明的第二方面是一種化合物B，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，所述 化合物B可從云樹中提取獲得且具有下列結(jié)構(gòu)式（II):
[0009]
[0010] 本發(fā)明的第三方面是提供了一種上述化合物的制備方法，所述方法包括如下步 驟：
[0011] a)首先將云樹用丙酮浸泡提取，然后減壓濃縮丙酮提取液至無丙酮味，再用二氯 甲烷萃取濃縮液，減壓濃縮二氯甲烷萃取液得浸膏；
[0012] b)對所得浸膏進(jìn)行硅膠柱層析分離：以二氯甲烷與甲醇按1:0~0:1的體積比形 成的混合溶液進(jìn)行梯度洗脫，薄層層析檢測，收集含有目標(biāo)化合物的流份；
[0013] c)對所收集的流份進(jìn)行反相硅膠柱層析分離：以甲醇與水按65:35~90:10的體 積比形成的混合溶液進(jìn)行梯度洗脫，薄層層析檢測，收集含有目標(biāo)化合物的流份，濃縮，干 燥。
[0014]本發(fā)明的第四方面是提供了一種防治腫瘤的藥物組合物，所述組合物包含治療有 效量的上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。
[0015]在一優(yōu)選例中，所述腫瘤選自宮頸癌、胰腺癌和肺癌中的一種或多種。
[0016]本發(fā)明的第五方面是提供了一種防治腫瘤的保健品，所述保健品包含有效量的上 述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥：
[0017]在一優(yōu)選例中，所述腫瘤選自宮頸癌、胰腺癌和肺癌中的一種或多種。
[0018]本發(fā)明的第六方面是提供了上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥 在制備腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯誘導(dǎo)劑中的應(yīng)用。
[0019]在一優(yōu)選例中，所述腫瘤細(xì)胞選自Hela宮頸癌細(xì)胞、PANC-1人胰腺癌細(xì)胞株和A549人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的一種或多種。
[0020] 本發(fā)明還提供了上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備預(yù)防 或治療腫瘤的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0021 ] 在一優(yōu)選例中，所述腫瘤選自宮頸癌、胰腺癌和肺癌中的一種或多種。
[0022] 本發(fā)明各個方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過下文以及權(quán)利要求 的描述，本發(fā)明的特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢將更為明顯。
【具體實(shí)施方式】
[0023]本發(fā)明的問世是基于這樣一個意外發(fā)現(xiàn)：從云樹中提取的兩種新的口山酮類化合 物A和B可以顯著抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長且可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期發(fā)生阻滯。因此， 化合物A和B有望開發(fā)成為一種可預(yù)防或者治療腫瘤的藥物或保健品。
[0024]進(jìn)而，本發(fā)明首先提供了一種具有下列結(jié)構(gòu)式（I)的化合物A和具有下列結(jié)構(gòu) 式（II)化合物B:
[0025]
[0026] 本發(fā)明還提供了上述化合物相應(yīng)的所有藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或前藥。這 些鹽可以由化合物中帶正電荷的部分（例如，胺基）與具有相反電性的帶負(fù)電荷（例如，三 氟醋酸）形成；或者由化合物中帶負(fù)電荷的部分（例如，羧基）與正電荷（例如，鈉、鉀、鈣、 鎂）形成?；衔锟梢院幸粋€非芳香性的雙鍵，具有一個或多個不對稱中心。所以，這些 化合物可以作為外消旋的混合物、單獨(dú)的對映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體 混合物、順式或反式異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體都是可預(yù)期的。所述的"本發(fā)明的化合物 的前藥"通常指一種物質(zhì)，當(dāng)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ┯煤螅稍谑茉囌唧w內(nèi)進(jìn)行代謝或化學(xué)反應(yīng)而 轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的化合物或其鹽。
[0027] 本發(fā)明的上述化合物可通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法如醇提、層析等從藤黃屬植物如云 樹（GarciniacowaRoxb.)等中提取獲得，亦可通過商業(yè)途徑購買或者利用市售原料，通過 現(xiàn)有技術(shù)中傳統(tǒng)的化合物合成方法合成獲得。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有公知技術(shù)可 以合成本發(fā)明的上述化合物。合成的本發(fā)明的上述化合物可以進(jìn)一步通過柱色譜法、高效 液相色譜法或結(jié)晶等方式進(jìn)一步純化。
[0028] 合成化學(xué)改造、保護(hù)官能團(tuán)方法學(xué)（保護(hù)或去保護(hù)）對合成應(yīng)用化合物是 很有幫助的，并且是現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)，如R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCHPublishers(1989) ；T.ff.GreeneandP.G.M.ffuts,Protective GroupsinOrganicSynthesis, 3rdEd. ,JohnWileyandSons(1999) ；L.Fieserand M.Fieser,FieserandFieser,sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWiley andSons(1994)；andL.Paquette,ed. ,EncyclopediaofReagentsforOrganic Synthesis,JohnWileyandSons(1995)中都有公開。
[0029] 本發(fā)明的上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥可以有效地抑制多 種腫瘤細(xì)胞的生長，故而本發(fā)明的上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥可用 于制備防治腫瘤的藥物和保健品。
[0030] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明的化合物A或化合物 B，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，與藥學(xué)上可接受的載體，該藥物組合物可用于防 治腫瘤。
[0031] 本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，該藥物制劑包括本發(fā)明的化合物A或化合物B，或 其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，該藥物制劑可用于治療腫瘤。
[0032] 本發(fā)明的化合物A或化合物B，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在組合物或 藥物制劑中的含量例如〇· 〇〇〇l_5〇wt% ;較佳的0· 001-30wt% ;更佳的0· 01-20wt%。
[0033] 治療有效量（即可對人和/或動物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和/或動物所接受 的量）的本發(fā)明的化合物A或化合物B與藥學(xué)上可以接受的載體（用于治療給藥的載體， 它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性）可以組成藥物制劑，這些藥 物制劑可以制備成口服制劑、注射劑、片劑、粉制劑、膠囊劑、分散片、緩釋制劑等。
[0034] 治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物的用量介于0. 001_500mg/kg體重/天之間，任 何介于上述范圍之內(nèi)的用量皆為本發(fā)明的藥物組合物的有效量。優(yōu)選的，本發(fā)明的藥物組 合物的用量介于〇. 〇〇5-300mg/kg體重/天之間；更優(yōu)選的，本發(fā)明的藥物組合物的用量介 于0. 01-100mg/kg體重/天之間。所述的"治療有效量"可用于相關(guān)疾病的單一用藥或聯(lián)合 用藥治療。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在實(shí)際給藥時的用量可高于或低于上述劑量范圍。 針對某一對象（如哺乳動物一人）的"治療有效量"和具體治療方案可受諸多因素的影響， 包括所用本發(fā)明的化合物A或化合物B，或其前藥的藥效活性、給藥對象的年齡、體重、一般 情況、性別、飲食、給藥時間、疾病易感性、疾病進(jìn)程以及收治醫(yī)師的判斷等。所述的"治療" 指的是給予機(jī)體（含有腫瘤、具有腫瘤的癥狀或者具有腫瘤的前兆）本發(fā)明的化合物A或 化合物B，以治療、減輕、減緩、改變、治愈、影響、改善其腫瘤、腫瘤的癥狀或腫瘤的前兆。
[0035] 本發(fā)明的化合物A或化合物B，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥或其組合物 或其藥物制劑可以通過口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻腔內(nèi)、直腸內(nèi)等途徑給藥。固體載體 如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纖維素、黑糖和白陶土，而液態(tài)載體如：無菌水、聚乙二醇、 非離子型表面活性劑和食用油（如玉米油、花生油和芝麻油），只要適合活性成分的特性和 所需要的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，如，調(diào)味 劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
[0036] 這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑（如羥 丙基纖維素）的水中制備這些活性化合物（作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽）的溶液或懸 浮液。還可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件 下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物的生長。
[0037] 適用于注射的藥物形式包括：無菌水溶液或分散液和無菌粉（用于臨時制備無菌 注射液或分散液）。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出 流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染和影 響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
[0038] 本發(fā)明各個方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過下文以及權(quán)利要求 的描述，本發(fā)明的特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢將更為明顯。
[0039] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例