一種索非布韋的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種索非布韋（3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯）的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱(chēng)為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起 的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等傳播，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約 為3%，估計(jì)約1.8億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬(wàn)例。丙型肝炎呈全球性流 行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC)。未 來(lái)20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加，對(duì)患者的 健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。
[0003]索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司開(kāi) 發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美 國(guó)上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國(guó)上市。還未在中國(guó)上市。 是FDA批準(zhǔn)的2013年最為重鎊的藥物。該藥物是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某 些類(lèi)型丙肝的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)針對(duì)1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋 林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)高達(dá)90%;針對(duì)2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為 89%-95% ;針對(duì)3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為61 %-63%。
[0004]《N-[(2'I0-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-57 -尿苷酰基]-1-丙氨酸1-甲基乙 基酯及其制備方法》(CN102459299A)-文公開(kāi)了索非布韋的合成方法，以L(fǎng)-丙氨酸異丙酯 鹽酸鹽為原料。首先二氯磷酸-4-硝基苯酯和苯酚進(jìn)行反應(yīng)，然后與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽 進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中以三乙胺作堿。反應(yīng)完畢后經(jīng)過(guò)處理得到粗產(chǎn)物，然后粗產(chǎn)物進(jìn)行色 譜分離，得到的產(chǎn)物約為約1:1的非對(duì)映體混合物，然后經(jīng)過(guò)拆分可以得到手性的（S)-2-[(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯。該方法以4-硝基苯酚為原料，該原料 屬于易爆物質(zhì)，五氟苯酚價(jià)格比較昂貴，并且反應(yīng)溫度很低(_78°C)。工業(yè)化生產(chǎn)陳本較高， 并且存在生產(chǎn)安全隱患。
[0005] 《一種3,5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制備方法》 (CN103804446A)-文公開(kāi)了一種索非布韋的合成方法，將L-丙氨酸異丙酯或其酸式鹽與二 氯磷酸苯酯反應(yīng)得到（S)-2-苯氧基-氯-磷?；被岙惐?，再與4-三氟甲基苯酚反 應(yīng)，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯后，拆分得 到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯;最后與(2'R)-2'_ 脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空間位阻大的有機(jī)堿作用下反應(yīng)，得到3,5_二苯甲?；?2-去 氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯。該法以4-三氟甲基苯酚作為離去基團(tuán)，拆分效率較低，只 有 25%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了 一種索非布韋（3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯）的制備方法，以4-三氟甲氧基苯酚作為離去基團(tuán)，拆分效果好，提高了反應(yīng)收率，適合 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明具體技術(shù)方案如下： 一種索非布韋的制備方法，步驟包括： (1) 以（S)-2_苯氧基-氯-磷?；被岙惐プ鳛槠鹗荚?，在堿作用下與4-三氟 甲氧基苯酚反應(yīng)，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸 異丙酯； (2) 拆分外消旋2-[ (4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯，得到 (S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯； (3) 將(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯與（2' R)_2'_脫氧_2'_氟-2'-甲基脲苷在空間位阻大的有機(jī)堿作用下反應(yīng)，得到索非布韋。
[0008] 上述步驟（1)所述堿優(yōu)選三乙胺，優(yōu)選反應(yīng)溫度為0~10°C。更優(yōu)選在5°C及以下反 應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間一般控制在12-24小時(shí)即可。可進(jìn)一步包括精制步驟:加入冷水洗滌，然后用飽 和食鹽水洗滌，減壓濃縮有機(jī)溶劑，真空干燥后直接用于下步的拆分，而不需要進(jìn)行柱層析 提純。
[0009] 上述步驟(2)拆分過(guò)程具體為常溫下將外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧 基-磷?；被鵠丙酸異丙酯溶于醚類(lèi)和/或烷烴類(lèi)溶劑，然后降溫至在-50~-10°C，析出 (S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯。所述醚類(lèi)溶劑選 自甲基異丙基醚、甲基叔丁基醚中的一種或幾種;所述烷烴類(lèi)溶劑選自C5-C7的直鏈或支鏈 的飽和或不飽和烷烴?？蛇M(jìn)一步包括精制步驟:將反應(yīng)液冷卻到-20°C后，在_20°C下攪拌， 然后趁冷過(guò)濾，用冷卻的石油醚洗滌，得到的產(chǎn)品為高純度的（S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯。
[0010] 上述步驟(3)所述空間位阻大的有機(jī)堿選自叔丁基氯化鎂、叔丁基醇鈉、叔丁基醇 鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺鋰或六甲基二硅基胺鈉。上述反應(yīng)優(yōu)選在室溫下反應(yīng)，所述 室溫為本領(lǐng)域公知常識(shí)，通常指20±5°C，一般控制反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)?？蛇M(jìn)一步包括精制 步驟:將反應(yīng)猝滅后，用甲基叔丁基醚萃取后，經(jīng)干燥后，減壓蒸餾得到的粗產(chǎn)物用快速柱 層析(200-300目GF254硅膠，溶劑為10-15%乙酸乙酯/石油醚），蒸干溶劑后得到膠狀產(chǎn)物。
[0011] 本發(fā)明所述的起始原料（S)-2_苯氧基-氯-磷?；被岙惐タ梢詤⒖?CN103804446A公開(kāi)的方法制備得到，具體的，向L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與二氯磷酸苯酯的 混合溶液中加入三乙胺，保持溫度為-20~-5°C，加完后在0~15°C下反應(yīng)，得到(S)-2-苯氧 基-氯-磷酰基氨基丙酸異丙酯。
[0012] 本發(fā)明整體反應(yīng)路線(xiàn)如下：
[0013]本發(fā)明方法優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明采用的離去基團(tuán)是4-三氟甲氧基苯酚，與4-三氟甲基苯酚相比，提高了拆分效 率，達(dá)39 %，提高了整體反應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0014]以下通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的具體工藝步驟，但不受實(shí)施例限制。
[0015]在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)，除非另有說(shuō)明，一般具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理 解的含義。
[0016]下面結(jié)合具體實(shí)施例并參照數(shù)據(jù)進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例只 是為了舉例說(shuō)