明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0017]在以下實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過(guò)程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。
[0018]實(shí)施例l(S)-2_[(4-三氟甲氧基-苯氧基)_苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯（±) 的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在圓底燒瓶中加入7.95g(47.4mmol)L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，10.0g (47.4mmo)二氯磷酸苯酯，和工業(yè)級(jí)二氯甲烷100mL，降到-10°C，并在此溫度下充分?jǐn)嚢?，?后慢慢滴加13.2mL三乙胺(95mmol)的二氯甲烷30mL溶液，保持溫度不要高于-5°C，滴加完 畢，慢慢恢復(fù)到室溫，并在室溫下攪拌12-24小時(shí)；然后降溫至0°C，加入8.Olg4-三氟甲氧 基苯酚(45.Ommo1)，然后慢慢滴加6.28mL三乙胺的二氯甲烷30mL溶液，保持溫度不要高于5 °C，滴加完畢，慢慢恢復(fù)到室溫，并在室溫下攪拌12-24h;加入冷水，攪拌后分層，有機(jī)層用 飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層用l〇gMg2S〇4攪拌干燥。過(guò)濾后濃縮有機(jī)層，然后加入甲苯，減壓蒸 干得到粗品18.3g，粗品無(wú)需繼續(xù)純化直接用于下步拆分，收率93%。
[0019] 實(shí)施例2(S)-2-[(S)_(4-三氟甲氧基-苯氧基)_苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯 的制備 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將llg(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯 (±)加入到甲基叔丁基醚1811^中，然后加入石油醚5〇1^，降溫至-20°〇，在此溫度攪拌12-24h。趁冷過(guò)濾，固體用_20°C的石油釀洗滌，得到(S)_2_[ (S)-(4_二氣甲氧基-苯氧基)-苯 氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯，進(jìn)一步用石油醚重結(jié)晶得到高純度的（S)-2-[(S)-(4-三氟 甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯，干燥后得到產(chǎn)物4.3g，收率〗!)％。1!!-NMR(CDCl3-d6,500MHz)S(ppm):1.23(d，3H，J= 2.4Hz，-CH3)，1.25((1,3H，J= 2.4Hz，-CH3)， 1.41(d,3H,J= 6.9Hz,-CH3) ,3.89-3.93(m,lH),4.08-4.19(m,lH),4.98-5.05(m,lH), 7.19-7.25(m，3H)，7.35-7.38(m，4H)，7.63-7.68(m，4H);13CMffi(CDCl3，125MHz，）S(ppm): 20.9,21.1,21.5,21.6,50.8,69.5,120.3,120.5,120.8,120.9,122.5,125.6,125.8， 127.3,127.5,127.8,128.9,129.6,150.6,150.8,153.5,153.8,172.9，173.0;MS(ES-)m/e: (M+)448.1;Mp:65-66°C。
[0020]實(shí)施例33,5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯(索非布韋）的制 備 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將l〇〇mg(2'R)-2'_脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(0.38mmol)和無(wú)水四氫呋喃lmL加入反應(yīng)瓶，降到0°C，然后慢慢滴加叔丁基氯化鎂的1.3M溶液(0.6mL，0.8mmol)。攪拌 30min后，加入280mg(S)-2_[ (S)-(4_二氣甲氧基-苯氧基)-苯氧基-憐醜基氛基]丙酸異丙 酯(0.6lmmo 1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8h，然后用飽和NH4C1水溶液（10mL)淬滅?；旌衔镌谝?酸乙酯（30mL)和水之間分配。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。使用0-4%甲 醇/二氯甲烷梯度法對(duì)殘?jiān)M(jìn)行層析，得到白色固體85.6mg，收率為38%</H-NMR(CDCl3-d6， 500MHz)5(ppm):8.63(br,lH),7.47(d,lH),7.28-7.32(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.18(br, lH),5.70(d,lH),5.02(s,lH),4.51-4.55(m,2H),4.11(d,lH),3.95-3.99(m,3H),3.77(br, 1H)，1.39((1,3H)，1.37((1,3H)，1.24((1,6H);MS(EI)m/e:(M+)530.2。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種索非布韋的制備方法，其特征在于步驟包括： (1) 以（S)-2-苯氧基-氯-磷?；被岙惐プ鳛槠鹗荚?，在堿作用下與4-三氟 甲氧基苯酚反應(yīng)，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸 異丙酯； (2) 拆分外消旋2-[(4_三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯，得到 (S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯； (3) 將（S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯與（2' R)_2'_脫氧_2'_氟-2'-甲基脲苷在空間位阻大的有機(jī)堿作用下反應(yīng)，得到索非布韋。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述堿為三乙胺。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)反應(yīng)溫度為0~10°C。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)拆分過(guò)程具體為常溫下將外消旋 2_[(4_三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯溶于醚類和/或烷烴類溶劑， 然后降溫至在-50~-10°C，析出（S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?；?基]丙酸異丙酯。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)所述醚類溶劑選自甲基異丙基 醚、甲基叔丁基醚中的一種或幾種;所述烷烴類溶劑選自C5-C7的直鏈或支鏈的飽和或不飽 和烷烴。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)所述空間位阻大的有機(jī)堿選自叔 丁基氯化鎂、叔丁基醇鈉、叔丁基醇鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺鋰或六甲基二硅基胺鈉。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種索非布韋的制備方法，以4-三氟甲氧基苯酚作為離去基團(tuán)，將其與？(S)-2-苯氧基-氯-磷?；被岙惐シ磻?yīng)，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯，拆分后與(2ˊR)-2ˊ-脫氧-2ˊ-氟-2ˊ-甲基脲苷反應(yīng)，得到索非布韋。本發(fā)明方法以4-三氟甲氧基苯酚作為離去基團(tuán)，拆分效果好，提高了反應(yīng)收率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H19/10, C07H1/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105461775
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982596
【發(fā)明人】石利平, 蔡進(jìn), 吉民, 漆志文, 葉銀梅, 張維冰, 龔仕榮
【申請(qǐng)人】江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日